Technologischer Fortschritt ermöglicht einen immer detaillierteren Einblick in den molekularen Aufbau unseres Erbgutes. Die DNA-Laboranalytik findet daher zunehmend Anwendung bei der Differenzialdiagnostik von Krankheiten, im Erkennen von Erkrankungsrisiken oder beim Ableiten maßgeschneiderter Therapien. Auch der Allgemeinarzt wird durch diese Entwicklung herausgefordert, wenn es darum geht, sinnvolle genetische Untersuchungen zu veranlassen, zu einer einfühlsamen Übermittlung und Verarbeitung deren Ergebnisse beizutragen oder eine allfällig angezeigte medizinische Überwachung seiner Patienten sicherzustellen. Ihm kommt zudem eine Schlüsselrolle bei der Aufklärung der Öffentlichkeit über die Möglichkeiten, Grenzen und Risiken der modernen genetischen Labordiagnostik zu.

Technisch wird die Analyse unseres Erbgutes, der DNA, immer einfacher, rascher und kostengünstiger. Mit den neuen Verfahren der DNA-Analytik („Next Generation Sequencing“ = NGS) lassen sich immer größere Anteile der gesamten DNA-Sequenz eines einzelnen Menschen untersuchen, um letztlich mittels eines „Whole Genome Sequencing“ (WGS) alle individuellen genetischen Eigenheiten zu identifizieren, die sich nachteilig auf seine Gesundheit auswirken könnten. Da das WGS zu klinisch nutzbaren Ergebnissen in der Differenzialdiagnostik von Krankheiten, im Erkennen von Erkrankungsrisiken und im anschließenden Ableiten von Präventionsmaßnahmen sowie zu einer maßgeschneiderten Arzneimitteltherapie führt, findet es unweigerlich Eingang in den ärztlichen Alltag.

Veranlagungen für monogen und multifaktoriell verursachte Krankheiten

Krankheiten, die durch die Mutation eines einzelnen Gens verursacht werden, gehören zu den „rare diseases“. Auch bei ihrer Manifestation spielen weitere genetische Faktoren (genetischer Hintergrund), aber auch Umweltfaktoren mit. Der Allgemeinarzt wird mit den monogenen Erbkrankheiten meist nur dann konfrontiert, wenn er Angehörige einer davon betroffenen Familie zu betreuen hat. Diese Aussage gilt nicht für autosomal-dominant vererbte Veranlagungen für Brust- und Eierstockkrebs oder für hereditäre Dickdarmkarzinome ohne vorausgehende Polypose (auch Lynch-Syndrom genannt). Solche dürften jeweils etwa bei 1 von 200 bis 1 von 1 000 Personen vorliegen.

Die meisten Krankheiten und Fehlbildungen werden multifaktoriell verursacht, also durch ein ungünstiges Zusammenspiel von mehreren Erb- und Umweltfaktoren. Bei all diesen hat man in den letzten Jahren mittels Assoziationsstudien eine Vielzahl von genetischen Risikofaktoren identifiziert. Der Nachweis einer einzelnen DNA-Risikovariante heißt jedoch noch lange nicht, dass sich diese einmal klinisch manifestieren muss. Zudem ist noch wenig abgeklärt, ob überhaupt respektive wie weit verschiedene Risikovarianten untereinander respektive mit erworbenen Gesundheitsrisikofaktoren (z. B. Lebensstil) interagieren können. Genetische Modulatoren („Modifier“) können nämlich nicht nur Einfluss auf die Manifestation durchschlagskräftiger Genmutationen, sondern auch auf diejenige von Umweltrisikofaktoren nehmen. Die jeweilige Risikoerhöhung, die mit dem Vorliegen von DNA-Polymorphismen einhergeht, ist generell gering. Die Blätter der Schere zwischen der Produzierbarkeit von DNA-Sequenzdaten (Genotyp) und deren Interpretation, also deren Überführung in klinisch relevante Informationen (Phänotyp), klaffen vorerst immer weiter auseinander. Umfangreiche Studien mit vielen Probandinnen/Probanden, die zur Freigabe ihrer genomischen und klinisch relevanten Daten bereit sind, werden benötigt, um in den nächsten Jahren diese Lücke vielleicht einmal schließen zu können.

Die Bezeichnung „Gentest“ ist unpräzise

Früher verstand man unter einem Gen einen DNA-Abschnitt, der das Rezept zur Produktion eines bestimmten Eiweißes enthält. Es handelte sich also um Protein-kodierende Gene, deren Mutationen zu den monogenen Krankheiten führen. Später entdeckte man DNA-Sequenzen, die nur in funktionell bedeutsame RNA-Moleküle übersetzt werden. Weitere DNA-Sequenzen sind für die Gen-Regulation (z. B. Enhancer, Silencer) wichtig. Zudem gibt es solche, die ebenfalls während der Evolution recht konserviert blieben, deren Funktion aber noch schlecht verstanden wird, sowie repetitive Sequenzen ohne bzw. mit ebenfalls unbekannter Funktion. Unter WGS versteht man die Analyse der gesamten DNA eines Organismus. Der Begriff „Gentest“ greift somit zu kurz!

Wie viel genetische Abklärung braucht der Mensch?

Die künftige Forschung wird erst zeigen, ob und wie sich die derzeitigen großen Investitionen in das WGS einmal in einen Nutzen für die Gesamtbevölkerung umsetzen lassen. Vielleicht können aufgrund von DNA-Analysen diejenigen Frauen einmal besser charakterisiert werden, für die eine regelmäßige Mammographie angezeigt ist.

Der von ökonomischen Interessen beeinflusste Gesundheitsmarkt darf aber nicht zu einer unsinnigen Ausweitung genetischer Abklärungen führen. Je mehr mögliche Risikovarianten bei einer Person festgestellt werden, umso mehr macht man sie zu einem therapiebedürftigen Patienten. Zudem muss das Speichern und Übermitteln großer Mengen individueller WGS-Daten technisch, aber auch rechtlich noch gelöst werden.

Durchführung genetischer Untersuchungen und Vermittlung ihrer Daten

Die Resultate von durch geschulte Hände vorgenommenen molekulargenetischen Analysen sind reproduzierbar, d. h. zuverlässig. Es stellt sich aber aus wissenschaftlichen, standespolitischen und ökonomischen Gründen die Frage, wer genetische Untersuchungen beim zunehmenden Bedarf an Sequenzierautomaten überhaupt noch anbieten sollte: universitäre Zentren, Privatlabors, internationale Konzerne?

Von Patienten und Angehörigen wird immer wieder betont, wie wichtig es für sie ist, von medizinischen Fachleuten betreut zu werden, die sich über das Wesen ihrer Krankheit auskennen und die mit den damit verbundenen Problemen vertraut sind. Ratsuchende nehmen es einem Arzt nicht übel, wenn er einmal keine Antwort weiß und sich vorerst in der Fachliteratur oder bei Experten kundig machen muss. Lehrbücher können mit der raschen Entwicklung der Genetik kaum Schritt halten. Glücklicherweise sind über Internet Quellen verfügbar, die verlässliche und umfassende Informationen liefern (siehe Kasten).

Gentests: Infos im Netz
GeneReviews: Aktuelle, prägnant abgefasste Beschreibungen genetisch bedingter Krankheiten, Gentests, zudem Angaben über Laboratorien, die umschriebene Gentests anbieten (www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1116/)

Orphanet: Informationen über seltene Krankheiten (www.orpha.net)

EuroGentest: Informationen zum ganzen Prozess der genetischen Diagnostik bis zur genetischen Beratung in Europa (www.eurogentest.org)

UptoDate: Kostenpflichtige, gelegentlich hilfreiche Quelle (www.uptodate.com)

Zur ärztlichen Kunst gehört nicht nur die Überführung der genetischen Labordaten in klinisch relevante Informationen, sondern auch deren einfühlsame Übermittlung. Dabei müssen auch psychosoziale, rechtliche, versicherungstechnische und ethische Aspekte berücksichtigt werden. Intuition, Einfühlungsvermögen, Menschenkenntnisse sind dazu gefragt.

Sollten die Fachkenntnisse, die Sprachkenntnisse oder auch nur schon die Zeit nicht ausreichen, ist die Überweisung der ratsuchenden Person an ein mit der Krankheit vertrautes Zentrum zu empfehlen.

Praktische Durchführung von Gentests

Gelegentlich kann ein Hausarzt von einem Genetik-Zentrum angefragt werden, Blut oder andere Gewebe für einen Gentest abzunehmen, um z. B. Reisekosten für die Betroffenen einzusparen. Dann sollte vor der Entnahme überprüft werden:

  • ob die Testperson vorher beraten wurde (Implikationen des Resultates etc.),
  • ob ein angemessener "Informed Consent" von dieser vorliegt,
  • ob die Teströhrchen und das Anmeldeformular richtig und vollständig beschriftet sind (Name, Geburtsdatum, Indikation).

Bei Unklarheiten ist mit dem Auftraggeber oder dem Untersuchungslabor Kontakt aufzunehmen.

Für einen Gentest reichen meist 5 ml EDTA-Blut (für Chromosomenanalysen: Heparin-Blut). Für molekulargenetische Untersuchungen eignen sich alle kernhaltigen Zellen, so auch solche der Mundschleimhaut.

Pharmakogenetik, personalisierte Therapie, "Companion Diagnostics"

Pharmakogenetik beschreibt die individuellen genetischen Variationen und deren Einfluss auf die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen von Medikamenten. DNA-Polymorphismen und Defekte von Genen, die Enzyme der Arzneimittelmetabolisierung kodieren, können dazu führen, dass bei üblicher Dosierung eine übermäßige oder auch einmal keine Wirkung resultiert (klassische Beispiele: maligne Hyperthermie, Isoniazid-Unverträglichkeit).

„Companion Diagnostics“ ist als Hilfe für den Arzt gedacht, Medikamente für seine Patienten auszuwählen, deren Wirkung sicher und effizient ist. Ein besonderer Anwendungsbereich der „Companion Diagnostics“ ist die Krebstherapie, da Krebszellen spezifische genetische Veränderungen erworben haben, die in der Keimbahn des Patienten fehlen und so zu therapeutischen Zielscheiben führen (z. B. anti-HER2-Therapie bei Brustkrebs).

Gentests gehören nicht auf den freien Markt

Private Firmen bieten über Internet und auch über Apotheken genetische Tests ohne begleitende genetische Beratung an. Bei entsprechender Bezahlung werden meist aufgrund einer Speichelprobe Informationen über individuelle Krankheitsrisiken und andere persönliche Eigenschaften abgegeben. Der Laie ist beim Verstehen der so erzielten, meist gut dokumentierten Ergebnisse bei all dem ohnehin fehlenden Hintergrundwissen überfordert. Falls jemand einen solchen „direct to the consumer“-Test ins Auge fasst, ist vorher eine genetische Beratung dringend zu empfehlen, in der aufgezeigt wird, was mit einer solchen Abklärung auf die untersuchte Person zukommt und wo deren Grenzen sind.

Zur Rolle des Allgemeinarztes im Umgang mit "Gentests"

Der Allgemeinarzt kann die neuen Möglichkeiten einer umfassenderen Genomanalyse heute meist noch wenig bei seiner Tätigkeit nutzen. Er hat aber vielfältige Aufgaben als Haus- und Familienarzt bei der medizinischen Betreuung von Familien, in denen eine Erbkrankheit weitervererbt wird. Er stellt Kontakte zu den verschiedenen involvierten Spezialärzten her. Aufgrund seiner Akten hat er eine gute Übersicht über die gesundheitlichen Probleme der einzelnen Angehörigen sowie auch über die jeweils vorgenommenen Kontrolluntersuchungen. Somit ist er nicht nur Arzt, Vermittler, Ratgeber, sondern auch einmal Mahner, wenn Letztere wieder vernachlässigt wurden.

Dringend notwendig ist wegen der oben aufgezeigten Schwierigkeiten bei der Interpretation genetischer Daten eine gute Zusammenarbeit zwischen Allgemeinärzten, Spezialärzten, medizinischen Genetikern und Laborspezialisten. Die vielerorts bereits etablierten Tumorboards könnten als Modell für künftige Genetikboards dienen, an denen ein breit abgestützter Informationsaustausch stattfindet.

Die DNA-Sequenziertechnologie mit ihrem raschen Fortschritt ist dem aktuellen ärztlichen Wissensstand, aber auch der Gesetzgebung unweigerlich stetig voraus, was vielerorts zu Frustrationen und zur Wahrnehmung der "Genetik" als Gefahr/Bedrohung führt. Der durch das WGS ausgelöste Diskurs darf die im medizinischen Alltag bereits bewährte genetische Labordiagnostik nicht beeinträchtigen!


Literatur
Literaturangaben zu den einzelnen angesprochenen Aspekten sind vom Autor erhältlich. Praktische Hinweise über die Durchführung von Gentests und die Betreuung der untersuchten Personen können dem neuen von Hansjakob Müller und VHL-Schweiz herausgegebenen Buch "Mit einer Erbkrankheit leben! Ein Ratgeber auch für Jugendliche. 2014. EMH- Schweiz. Ärzteverlag (ISBN 978-3-03754-078-7) entnommen werden.



Autor:

Prof. Dr. med. Hansjakob Müller, München

Medizinische Genetik USB, Universität Basel
Burgfelderstr. 101, Haus J
CH-4055 Basel

Interessenkonflikte: keine deklariert


Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2014; 36 (4) Seite 42-44