Es hat hohe Wellen geschlagen: Die Verunreinigung des Blutdrucksenkers Valsartan bringt nicht nur aktuelle Probleme aufgrund der Verknappung des Wirkstoffs mit sich. Patienten sind verunsichert, Ärzte müssen als erste Ansprechpartner den Weg weisen. Zudem wirft der Skandal Fragen nach der Zuverlässigkeit der Produktion und Qualitätskontrollen von Medikamenten auf.

Was war passiert? Am 5. Juli 2018 wurde durch das BfArM und die EMA bekannt gegeben, dass der Blutdrucksenker Valsartan mit der Ausgangssubstanz des chinesischen Herstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical die vermutlich krebserregende Verunreinigung (N-Nitrosodimethylamin; NDMA) enthalten könnte [1, 2]. Betroffen sein sollen sowohl Mono- als auch Kombinationspräparate mit dem Diuretikum Hydrochlorothiazid (HCT). Wenige Tage später wurden die vom europaweiten Rückruf betroffenen Chargen veröffentlicht [3]. Nicht betroffen sind die valsartanhaltigen Produkte vom Originalhersteller, der Novartis Pharma GmbH, da sie in konzerneigenen Werken in Irland und der Schweiz hergestellt werden [4]. Auch für die Unternehmen TAD Pharma, Mylan Dura und Aurobindo gilt Entwarnung.

Erste Daten sind besorgniserregend

Laut BfArM bestehe "kein akutes Patientenrisiko" [1]. Dennoch sind viele Patienten verunsichert und besorgt, insbesondere jene, die das Generikum der betroffenen Hersteller schon seit Jahren einnehmen. Denn wie kurz darauf der chinesische Hersteller selbst bekannt gab, rührt das NDMA voraussichtlich aus einer Umstellung des Valsartan-Herstellungsverfahrens – diese Umstellung wurde jedoch bereits 2012 vorgenommen [5]. Das verunreinigte Produkt ist demnach vermutlich schon seit Jahren auf dem Markt. Ist das Gesundheitsrisiko also doch größer, als zunächst von den Behörden angenommen? Auch knapp einen Monat nach Bekanntgabe der Verunreinigung kann hierüber immer noch keine genaue Aussage getroffen werden – ob und in welcher Konzentration der Wirkstoff belastet ist, wird zum Zeitpunkt der Drucklegung nach wie vor untersucht. Dass dies so lang dauert, liegt laut BfArM u. a. daran, dass die komplexe Prüfmethode für die Spurenanalytik der Substanz erst noch validiert werden muss [6].

In der Zwischenzeit ist das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker aktiv geworden und hat stichprobenartig Valsartan-Chargen, die vor dem Rückruf produziert wurden, auf ihren NDMA-Gehalt untersucht. Das Ergebnis ist beunruhigend: Die im Verdacht stehenden Produkte enthielten einen NDMA-Gehalt zwischen 3,7 und 22,0 µg pro Tablette [7]. Was bedeutet das? Ein konkreter Grenzwert für die Substanz, die tatsächlich auch in Lebensmitteln wie gepökeltem Fleisch oder Bier vorkommen kann, wurde trotz Risikoeinschätzung (s. Kasten) zwar nie festgelegt, ein Vergleich hilft aber, die Werte einzuschätzen. So wird die durchschnittliche Aufnahme von Nitrosaminen aus Lebensmitteln auf 0,3 µg pro Tag geschätzt, bei Zigaretten ist sie deutlich höher. Mit Besorgnis wird nun den Ergebnissen toxikologischer Untersuchungen, insbesondere bzgl. der Langzeiteffekte der in Valsartan enthaltenen NDMA-Mengen, entgegengeblickt.

Wie sollen Ärzte sich verhalten?

Derzeit rät das BfArM ausdrücklich, dass das Arzneimittel nicht ohne Rücksprache mit dem Arzt abgesetzt werden soll, da das gesundheitliche Risiko des Absetzens um ein Vielfaches höher sei als das mögliche Risiko durch eine Verunreinigung. Nach Überprüfung, ob das von den Patienten verwendete Präparat gelistet ist [3], soll der Patient ggf. auf ein nicht betroffenes Präparat umgestellt werden. Alternativ ist es ebenfalls möglich, dass der Arzt auf einen anderen Angiotensin-II-Antagonisten wie Candesartan umstellt [8]. Eine Liste mit Hilfestellung zur Abschätzung der Äquivalenzdosis alternativer Sartane stellt die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker bereit [9]. Beunruhigend jedoch: Genau drei Wochen nach Bekanntgabe der Valsartan-Verunreinigung wurden überraschend auch verschiedene Chargen von Irbesartan Hormosan 150 und 300 mg zurückgerufen. Der Rückruf erfolgte eigenverantwortlich von der Firma Hormosan und "zum vorbeugenden Patientenschutz" [10]. Zum Zeitpunkt der Drucklegung ist lediglich bekannt, dass das Unternehmen eine NDMA-Verunreinigung nicht zu 100 % ausschließen kann.

Die KV Nordrhein empfiehlt, eine Wirkstoffverordnung auszustellen oder ein Produkt zu verordnen, das nicht betroffen ist (z. B. Valsartan Dura, Valsacor oder Diovan/Provas), und den Austausch zuzulassen (kein Aut-idem-Kreuz setzen). Bei manchen Produkten würden allerdings für die Patienten Mehrkosten von mindestens 70 Euro je N3-Packung zusätzlich zur Zuzahlung anfallen. Erste Krankenkassen haben aber bereits angekündigt, anfallende Zuzahlungen und/oder Mehrkosten zu übernehmen. Stellt der Arzt auf ein Ersatzpräparat um, muss ein neues Rezept ausgestellt werden. Neue Verordnungen sollen in der Patientenakte dokumentiert werden. Ein Vermerk wie "Duplikat" auf dem Rezept ist nicht richtig – diese Rezepte können von der Apotheke nicht beliefert werden [11].

NDMA: Wie entsteht es, welche Gefahr birgt es?
N-Nitrosodimethylamin ist eine flüssige, wasserlösliche Substanz, die keinen charakteristischen Geruch besitzt und chemisch zur Gruppe der Nitrosamine gehört. Von der Internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO und der EU wurde es als "wahrscheinlich krebserregend beim Menschen" eingestuft [6]. In einer Stellungnahme des Bundesinstituts für Risikobewertung aus dem Jahr 2005 heißt es bzgl. bestimmter kanzerogener Substanzen, darunter auch Nitrosamine: "Für diese Substanzen existiert nach heutigem wissenschaftlichen Kenntnisstand keine Dosis ohne Wirkung: Jede Menge kann schädlich sein. Idealerweise sollte der Verbraucher mit diesen Stoffen überhaupt nicht in Kontakt kommen." [12]

NDMA kann bei der Valsartan-Herstellung als Nebenprodukt einer säurekatalysierten Reaktion von Dimethylamin mit Nitritsalzen entstanden sein [9]. Welches Verfahren genau Zhejiang Huahai Pharmaceuticals einsetzt, ist bislang nicht veröffentlicht worden.

Eine abschließende Beurteilung der möglichen kanzerogenen Auswirkungen ist zum aktuellen Zeitpunkt noch nicht möglich. Man schätzt allerdings, dass etwa 900.000 Patienten von den verunreinigten Produkten betroffen sein können. Aktuell untersucht das Europäische Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) als verantwortliche Behörde das Ausmaß der NDMA-Verunreinigung. Erste Lieferengpässe haben sich aber bereits eine Woche nach Beginn der Rückrufwelle ergeben und können teilweise bis Sommer 2019 anhalten. Eins steht fest: Der Skandal wirft kritische Fragen darüber auf, wie zuverlässig die Produktion und Qualitätskontrolle von Medikamenten vonstattengeht; diesbezüglich ist also mit weitreichenden Konsequenzen zu rechnen. Auch wer rechtlich und finanziell für den Schaden aufkommt, bleibt abzuwarten.


Quellen
1. Pressemitteilung #5/18 der BfArM vom 4. Juli 2018; https://www.bfarm.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/DE/2018/pm5-2018.html;jsessionid=D084E7EF7650CE6589E99BD54197A8A3.1_cid354
2. Pressemitteilung der EMA vom 5. Juli 2018; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2018/07/WC500251498.pdf
3. Information der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker zum Rückruf Valsartan-haltiger Arzneimittel, Stand 11.7.2018; https://www.abda.de/amk-nachricht/artikel/online-nachricht-amk-liste-der-chargenbezogenen-rueckrufe-valsartan-haltiger-arzneimittel/
4. Pressemitteilung Novartis Deutschland vom 5. Juli 2018; https://www.novartis.de/print/20941
5. Cicek-Görkem et al., APOTHEKE ADHOC, 10.7.2018; https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/pharmazie/valsartan-seit-jahren-verunreinigt/
6. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): Informationen zu Valsartan; https://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Arzneimittelzulassung/Arzneimittelinformationen/Arzneimittelfaelschungen/RapidAlertSystem/Valsartan/_node.html
7. Abdel-Tawab et al., Valsartan: ZL findet NDMA in Tabletten; Pharmazeutische Zeitung 30/2018; https://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=7766012
8. arznei-telegramm®, blitz-a-t vom 11. Juli 2018; https://www.arznei-telegramm.de/html/htmlcontainer.php3?produktid=505_01&artikel=1808505_01k
9. Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker: Valsartan-haltige Arzneimittel mit verunreinigtem Wirkstoff - Hilfestellung zur Abschätzung der Äquivalenzdosis alternativer Sartane; https://www.abda.de/amk-nachricht/online-nachricht-informationen-der-institutionen-und-behoerden-amk-valsartan-haltige-arzneimittel/
10. Deutsche Abotheker Zeitung online vom 26.07.2018; https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/07/26/erster-irbesartan-rueckruf
11. Kassenärztliche Vereinigung Nordrhein, Verordnungsinfos vom 9.7.2018; https://www.kvno.de/60neues/2018/18_09_valsartan/index.html
12. Stellungnahme Nr. 029/2005 des Bundesinstituts für Risikobewertung vom 18. Mai 20115: Risikobewertung genotoxischer und kanzerogener Stoffe soll in der EU harmonisiert werden; https://www.bfr.bund.de/cm/343/risikobewertung_genotoxischer_und_kanzerogener_stoffe_soll_in_der_eu_harmonisiert_werden.pdf


Autor:
Yvonne Schönfelder

Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2018; 40 (13) Seite 58-59