Immer häufiger erkranken Kinder und Jugendliche an Typ-1-Diabetes. Es ist möglich, betroffene Personen schon vor dem Auftreten klinischer Symptome anhand von Betazell-Autoantikörpern im Blut oder genetischen Signaturen zu identifizieren. Klinische Studien prüfen aktuell, ob oral oder nasal verabreichtes Insulin zur Toleranz des Immunsystems gegenüber Insulin führen und so das Auftreten eines klinisch manifesten Typ-1-Diabetes verzögern oder sogar verhindern kann. Langfristiges Ziel der aktuellen Forschungsprogramme ist die Verwirklichung der Vision einer Welt ohne Typ-1-Diabetes.

Mit einer Prävalenz von etwa 0,4 % ist Typ-1-Diabetes (T1D) die häufigste Stoffwechselerkrankung bei Kindern. Dies entspricht etwa 3.200 bis 3.700 Neuerkrankungen pro Jahr in der Altersgruppe von 0 bis 19 in Deutschland. Die Neuerkrankungsraten steigen dramatisch um 3,9 % pro Jahr an. Davon sind 0- bis 4-Jährige besonders stark betroffen (plus 6,2 %), gefolgt von 5- bis 9-Jährigen (plus 3,5 %) und 10- bis 14-Jährigen (plus 2,7 %). Etwa ein Drittel aller Kinder erleidet aufgrund einer zu späten Diagnose bei klinischer Manifestation des T1D schwere Stoffwechselentgleisungen (diabetische Ketoazidosen). Nicht nur Ärzte und Patienten, sondern auch unser Gesundheitssystem stehen angesichts dieser Zahlen vor großen Herausforderungen. Dies zeigt die Notwendigkeit, die Erkrankung in einem möglichst frühen Stadium zu erkennen und gegebenenfalls Präventionsmaßnahmen zu ergreifen. Solche Maßnahmen werden bislang nur im Rahmen von klinischen Studien angeboten.

T1D – eine Autoimmunerkrankung

Zum Hintergrund: T1D ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem die insulinproduzierenden Betazellen zerstört. Dies führt zu einer Abnahme der Insulinproduktion und früher oder später zu einem absoluten Insulinmangel. Bei Kindern ist das Hormon Insulin selbst das primäre Ziel der Autoimmunreaktion. Die genetische Prädisposition ist eine wesentliche Komponente in der Pathogenese des T1D. Prognosen zur Krankheitsentwicklung anhand familiärer Vorbelastungen sind jedoch dadurch erschwert, dass nur etwa 10 % aller neuerkrankten Patienten einen bereits erkrankten Verwandten ersten Grades und weitere 10 % einen betroffenen Verwandten zweiten Grades haben.

Doch es gibt neue vielversprechende Strategien zur Frühdiagnose. Betazell-Autoantikörper finden sich bereits Jahre vor der klinischen Manifestation von T1D im Blut. Dazu zählen insbesondere Insulin-Autoantikörper (IAA), Glutamatdecarboxylase-Autoantikörper (GADA), Autoantikörper gegen das Insulinom-assoziierte Antigen-2 (IA-2A) sowie gegen Zinktransporter-8 (ZnT8A). Treten mindestens zwei dieser vier Autoantikörper auf, gilt dies als sicheres Diagnosekriterium für ein Frühstadium T1D.

Fr1da-Studie: T1D früh erkennen und früh gut behandeln

Das Wissen um den diagnostischen Wert der Betazell-Autoantikörper wurde bei der Fr1da-Studie (Typ-1-Diabetes: Früh erkennen – Früh gut behandeln) von der Grundlagenforschung in die Praxis übertragen. Seit Januar 2015 können Eltern in Bayern im Rahmen der Fr1da-Studie ihre Kinder im Alter von 2 bis 5 Jahren auf ein Frühstadium T1D untersuchen lassen. Dafür sind nur 200 Mikroliter Kapillarblut notwendig, die auf das Vorliegen der genannten Autoantikörper getestet werden. Kinder mit mindestens zwei positiven Betazell-Autoantikörpern erhalten die Diagnose Frühstadium T1D, gefolgt von einem Schulungs-, Betreuungs- und Präventionsprogramm.

Bis Ende August 2018 beteiligten sich 571 bayerische Kinder- und Jugendärzte sowie 82 Hausärzte an der Fr1da-Studie. Seitdem wurden über 80.000 Kinder auf ein Frühstadium T1D untersucht, insgesamt sollen es 100.000 Kinder werden. Ein Frühstadium T1D wurde bislang bei über 200 Kindern festgestellt. Die Mehrheit der betroffenen Familien nahm an einem speziell für die Fr1da-Studie entwickelten Schulungsprogramm teil, um ihr Wissen um den T1D und die damit einhergehenden Symptome zu verbessern. Etwa 35 % der Kinder mit Diagnose Frühstadium T1D beteiligen sich an der Fr1da-Insulin-Interventionsstudie (vgl. Kasten).

Fr1da-Insulin-Interventionsstudie – Teilnehmer gesucht!
In die Fr1da-Insulin-Interventionsstudie werden Kinder aus ganz Deutschland mit einem Frühstadium T1D (multiple Inselautoantikörper) und normalen Blutzuckerwerten im oralen Glukosetoleranztest im Alter von 2 bis 12 Jahren eingeschlossen. Die Teilnehmer der Studie nehmen 12 Monate Insulin oder Plazebo als Pulver ein, mit dem Ziel, das Auftreten des T1D zu verzögern oder zu verhindern.

Angestrebtes Ziel der Initiatoren der Fr1da-Studie ist die Aufnahme entsprechender Untersuchungen zur Frühdiagnose des T1D in die Regelversorgung bei Kindern. Bereits heute ist klar, dass sich die Fr1da-Studie auch auf andere Bundesländer übertragen lässt. Im Jahr 2016 startete die Fr1dolin-Studie in Niedersachsen, bei der Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren neben einem Frühstadium T1D auch auf familiäre Hypercholesterinämie untersucht werden. Beide Krankheiten haben eine vergleichbare Prävalenz.

Primärprävention bei Kindern mit erhöhtem T1D-Risiko

Neben Screening-Programmen zur Frühdiagnose des T1D gehen neue Studien noch einen Schritt weiter. Im Rahmen der Initiative "Global Platform for the Prevention of Autoimmune Diabetes" (GPPAD) sollen Früherkennung des T1D-Risikos und Prävention in ganz Europa realisiert werden. 2017/18 ging das erste Projekt im Rahmen von GPPAD an den Start. Die Initiatoren planen, europaweit 300.000 Neugeborene und Säuglinge im Rahmen eines Screenings, das in Deutschland unter dem Namen "Freder1k-Studie" (Typ-1-Diabetes-Risiko früh erkennen) läuft, auf ein erhöhtes genetisches Risiko für die Entstehung eines T1D zu untersuchen (vgl. Kasten links oben). Mittlerweile wurden mehr als 50 Genregionen mit T1D assoziiert. In der Freder1k-Studie wird das T1D-Risiko mit einem Genscore bestimmt, der aus Kombination von 47 Genpolymorphismen (single nucleotide polymorphisms, SNPs) gebildet wird. Anhand dieses Scores lassen sich bereits nach der Geburt Kinder identifizieren, die ein mindestens 10 %iges Risiko haben, bis zum 6. Geburtstag ein Frühstadium T1D zu entwickeln. Bei diesen Kindern soll im Rahmen der POInT-Studie (Primary Oral Insulin Trial) bereits die Entstehung von Betazell-Autoimmunität verhindert werden. An der POInT-Studie teilnehmende Kinder können im Alter von 4 bis 7 Monaten in die klinische Studie randomisiert werden. Die Behandlung erfolgt bis zum 3. Geburtstag mit oralem Insulin in steigender Dosierung (7,5 mg/Tag bis 67,5 mg/Tag) oder einem Plazebo. Anschließend erfolgt eine Verlaufsuntersuchung bis zum Alter von maximal 7,5 Jahren.

Freder1k-/POInT-Studie – Teilnehmer gesucht!
Eltern können ihre Kinder bis zum Alter von 4 Monaten auf ein erhöhtes genetisches T1D-Risiko testen lassen. Die Untersuchung ist kostenlos. In Bayern, Niedersachsen oder Sachsen ist dies bei allen Kindern möglich. Außerhalb dieser Bundesländer besteht die Möglichkeit einer Teilnahme derzeit nur, falls erstgradig Verwandte der Kinder (Mutter, Vater, Geschwister) bereits an T1D erkrankt sind. Weitere Informationen erhalten Erziehungsberechtigte direkt vom Studienteam. Der Kinderarzt oder Ärzte in der Geburtsklinik tropfen Blut auf eine spezielle Filterkarte und senden diese an das Studienzentrum. Innerhalb von 12 Wochen melden sich Studienärzte bei der Familie, falls sie ein erhöhtes Risiko festgestellt haben. Es besteht dann die Möglichkeit einer Teilnahme an der Präventionsstudie POInT.

Kontaktinformationen zu allen teilnehmenden Studienzentren finden Sie unter GPPAD Deutschland.

Das Ziel der Initiative GPPAD besteht darin, die Früherkennung und die Prävention des T1D in ganz Europa zu realisieren.

Auch im Rahmen der PINIT-Studie (Primary Intranasal Insulin Trial) geht es um die Primärprävention des T1D (vgl. Kasten rechts, nächste Seite). PINIT rekrutiert Kinder mit genetischem T1D-Risiko im Alter von 1 bis 7 Jahren. Die Behandlung erfolgt über sechs Monate mit Insulin-Nasenspray oder einem Plazebo.

Immuntraining zur Prävention des T1D

Wissenschaftler vermuten, dass T1D dann auftritt, wenn die Mechanismen der Immunregulation gestört sind. Da sich die Autoimmunität zu Beginn der Entstehung eines T1D bei Kindern primär gegen das Antigen Insulin richtet, gibt es Präventionsansätze, die das Immunsystem von Kindern mit erhöhtem T1D-Risiko genau mit diesem Molekül trainieren wollen. Durch Exposition mit oralem oder nasalem Insulin soll eine Immuntoleranz gegenüber Insulin erzielt werden. Unterstützung erhält diese Strategie aus der Allergieforschung. Hier konnte in einer klinischen Studie durch Exposition mit oral aufgenommenem Erdnuss-Antigen beispielhaft eine erfolgreiche Reduktion der Inzidenz von Erdnuss-Allergie bei Kindern mit einem Allergierisiko demonstriert werden.

Krankheitsstadien des T1D
  • Stadium 0: Genetisches Risiko für T1D
  • Stadium 1: Im Blut sind mindestens zwei Betazell-Autoantikörper nachweisbar. Normale Glukosetoleranz (Normoglykämie). Keine klinischen Symptome.
  • Stadium 2: Im Blut sind mindestens zwei Betazell-Autoantikörper nachweisbar. Abnormale Glukosetoleranz (Dysglykämie). Keine klinischen Symptome.
  • Stadium 3: Manifester T1D (Hyperglykämie) mit klinischen Symptomen.
  • Stadium 4: Etablierter T1D ohne diabetische Folgeerkrankungen.
  • Stadium 5: Etablierter T1D mit diabetischen Folgeerkrankungen.

In mehreren klinischen Studien konnte die Patientensicherheit bei oraler Gabe von Insulin nachgewiesen werden, u. a. in DPT-1 (Diabetes Prevention Trial) mit 186 behandelten Kindern und Erwachsenen, Pre-POINT mit 15 behandelten Kindern, Pre-POINT-Early mit 22 behandelten Kindern und TrialNet Oral Insulin (TN07) mit 276 Teilnehmern. Die Dosis reichte von 7,5 mg/Tag bis zu 67,5 mg/Tag.

PINIT-Studie – Teilnehmer gesucht!
In die PINIT-Studie werden Probanden aus ganz Deutschland mit erhöhtem genetischen T1D-Risiko aufgenommen, die noch keine Betazell-Autoantikörper im Blut haben. Teilnehmen können Kinder im Alter zwischen 1 und 7 Jahren, unabhängig davon, ob sie einen Verwandten mit T1D haben oder nicht. Sie erhalten 6 Monate lang Insulin oder Plazebo über ein Nasenspray.

Kontakt: Telefon: 0800/828 48 68, E-Mail: prevent.diabetes@lrz.uni-muenchen.de .

Signifikante Schwankungen des Blutglukose-Spiegels nach oraler Gabe traten nicht auf, da orales Insulin nicht in metabolisch wirksamer Form resorbiert wird. Der Effekt auf das Immunsystem wird über Antigen-präsentierende Zellen im oberen Gastrointestinaltrakt vermittelt. In der Pre-POINT-Studie zeigten 67,5 mg/Tag orales Insulin Effekte auf das Immunsystem. Die Behandlung führte zur Induktion insulinspezifischer regulatorischer T-Zellen, was auf die Entwicklung einer Immuntoleranz hinweist.

Ausblick: Eine Welt ohne T1D

GPPAD verfolgt langfristig das Ziel, eine Welt ohne T1D zu schaffen. Die flächendeckende Einführung einer Risikobestimmung für T1D bei Neugeborenen und einer Frühdiagnose von T1D im Kindesalter soll den Weg zu neuen präventiven, personalisierten Behandlungen eröffnen. Die Vision ist, die Zunahme von Diabetes im Kindesalter einzudämmen und die Entstehung von T1D zu verhindern.


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Autor:

PD Dr. Peter Achenbach

Institut für Diabetesforschung, Helmholtz Zentrum München
Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München
Forschergruppe Diabetes e.V.
80939 München


Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2019; 41 (7) Seite 52-55