In den letzten Jahren wurden in der systemischen Krebsbehandlung neue Substanzen eingeführt, die als Monotherapie oder als Kombinationstherapie mit Zytostatika zum Einsatz kommen. Es handelt sich dabei um monoklonale Antikörper und um Kinaseinhibitoren. Ziel dieses Artikels ist, das Nebenwirkungsprofil neuer Substanzen darzustellen und erforderliche Maßnahmen in der hausärztlichen Nachsorge aufzuzeigen.

Monoklonale Antikörper

Trastuzumab = Herceptin®, humanisierter IgG1-monoklonaler Antikörper bei HER2-positiven Patienten/innen, wird beim Mammakarzinom neoadjuvant, adjuvant oder in der Metastasierung verwendet, sowie bei metastasiertem Magenkarzinom.

Nebenwirkungen: Einschränkung der Linksventrikelfunktion des Herzens, allergische Reaktionen mit Bronchospasmus, Urtikaria und Angioödem bis Anaphylaxie, insbesondere in den ersten 150 Minuten der Verabreichung, selten interstitielle Pneumonie bzw. Lungenödem.

Zur Beachtung: Die erste Infusion sollte über 90 Minuten verabreicht werden, bei guter Verträglichkeit kann die Dauer auf 30 Minuten stufenweise reduziert werden. Die Verabreichung erfolgt in dreiwöchentlichen Abständen, wobei die adjuvante Therapie des Mammakarzinoms derzeit für ein Jahr empfohlen wird. Bei Auftreten von Atemnot ist zwischen einer Einschränkung der Linksventrikelfunktion und einer interstitiellen Pneumonie zu differenzieren.

Cetuximab = Erbitux®, ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, ist zugelassen bei

EGFR-exprimierendem Kolonkarzinom mit Wildtyp KRAS-Gen

  • in Kombination mit einer Irinotecan-basierten Chemotherapie
  • als Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX
  • als Monotherapie bei Patienten, bei denen eine Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat

Plattenepithelkarzinom im Kopf/Halsbereich

  • in Kombination mit Strahlentherapie (bei lokal fortgeschrittener Erkrankung)
  • in Kombination mit Platin-basierter Chemotherapie bei rezidivierender und/oder metastasierender Erkrankung

Nebenwirkungen: Am störendsten für Patienten und am häufigsten sind Hautreaktionen, die in Form einer ausgeprägten Akne imponieren. Infusionsbedingte Reaktionen können innerhalb von Sekunden ab Verabreichung auftreten und erfordern eine Vortherapie mit Kortison, Ulsal® und antiallergischer Infusion. Wegen Neutropenie bei Kombinationstherapie ist bei Infekten die sofortige Einleitung einer Antibiose und bei Granulozytopenie unter 1 500x109/l die Verabreichung von Wachstumsfaktoren erforderlich. Bei Kombinationstherapie werden Hypomagnesiämie, Hypokaliämie und Hypokalzämie beschrieben.

Zur Beachtung: Bei Hautreaktionen werden 1 %ige Hydrokortisoncreme und orale Tetrazykline empfohlen, die in der Folge prophylaktisch weitergeführt werden sollten. Je nach Hautreaktion ist eine Dosisreduktion bzw. bei schwerwiegenden Veränderungen die Unterbrechung der Therapie erforderlich. Bei Cetuximab signalisiert eine starke Hautreaktion ein Ansprechen auf die Therapie. Dies gilt auch für Panitumumab.

Panitumumab = Vectibix®, voll humaner IgG2-Antikörper gegen EGF-Rezeptor, wird eingesetzt bei metastasiertem kolorektalen Karzinom mit Wildtyp KRAS

  • in der Erstlinientherapie mit FOLFOX
  • in der Zweitlinientherapie mit FOLFIRI
  • als Monotherapie nach Versagen chemotherapiehaltiger Schemata
  • bei fortgeschrittenem und metastasiertem Nierenzellkarzinom mit Interferon-α 2a

Nebenwirkungen: Im Vordergrund stehen wiederum Hautreaktionen bei ca. 90 % der Patienten sowie pulmonale Reaktionen, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie und Hypokaliämie.

Zur Beachtung: Bei 4 % der Patienten wurden Infusionsreaktionen in den ersten 24 Stunden beobachtet. Vorsicht ist bei schwerer Diarrhoe mit Dehydratation geboten und bei einem ECOG-Status unter 2.

Bevacizumab = Avastin®, rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der an VEGF bindet, wird eingesetzt bei

  • metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom
  • metastasiertem Mammakarzinom mit negativem HER2-Status
  • metastasiertem oder fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom
  • fortgeschrittenem epithelialen Ovarialkarzinom oder primären Peritonealkarzinom

Nebenwirkungen: Wundheilungskomplikationen werden in 10–20 % beobachtet, ebenso Fistelbildungen und Magen-Darm-Perforationen. Neben Blutungen treten arterielle und venöse Thromboembolien auf, zusätzlich arterielle Hypertonie und kongestive Herzinsuffizienz sowie Proteinurie.

Zur Beachtung: Regelmäßige Blutdruckkontrollen werden angeraten. Bei geplanten chirurgischen Eingriffen sollte Avastin® pausiert werden. In Kombination mit Bisphosphonaten wurden Kiefernekrosen beobachtet, daher ist vor Einleitung der Therapie eine Zahnsanierung anzustreben. Lokal kommen Anti-VEGF-Therapien als intravitreale Applikation bei Makuladegeneration zum Einsatz.

Rituximab = MabThera®, monoklonaler chimärer Antikörper aus humanen IgG1 gegen CD 20, wird bei malignen Non-Hodgkin-Lymphomen, bei chronisch lymphatischer Leukämie und rheumatoider Arthritis gegeben.

Nebenwirkungen: Im Vordergrund steht die akute allergische Reaktion, insbesondere bei der ersten Therapie. Daher ist eine Vortherapie mit Ulsal, Mexalen und Antiallergikum obligat, die Substanz sollte langsam begonnen und vorsichtig gesteigert werden. Infekte, insbesondere bei Kombination mit Chemotherapie, und Leuk­enzephalopathie wurden beschrieben. Jahre nach der Verabreichung kann es zu einem sekundären Antikörpermangelsyndrom kommen.

Zur Beachtung: Vor Einleitung der Therapie mit Rituximab sollte eine Immunglobulinbestimmung erfolgen und auf Hepatitis B getestet werden. Während der Behandlung sollte keine Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen. Rituximab kann nach der Kombinationstherapie als Erhaltungstherapie weitergeführt werden (z. B. bei follikulärem Lymphom).

Alemtuzumab = MabCampath®, monoklonaler Antikörper gegen CD 52, wird bei chronisch lymphatischer Leukämie eingesetzt.

Nebenwirkungen: Es können akute Reaktionen während der Infusion mit Fieber und Schüttelfrost auftreten, Infektionen, Muskel- und Gelenkschmerzen, arterielle Hypertonie sowie Benommenheit und Geschmacksveränderungen.

Zur Beachtung: HIV-Infektion stellt eine Kontraindikation dar. Keine Lebendimpfstoffe sollten während und bis zu zwölf Monate nach der Therapie gegeben werden.

In Tabelle 1 sind monoklonale Antikörper mit Einsatz und wichtigsten Nebenwirkungen zusammengefasst. Kontrazeption ist während der Verabreichung und bis sechs Monate nach Therapie angezeigt.

Kinaseinhibitoren

Imatinib = Glivec®, ein Tyrosinkinaseinhibitor, wird bei folgenden Indikationen angewandt:

  • chronisch myeloischer Leukämie, bcr-abl positiv (Philadelphia-Chromosom positiv)
  • akuter lymphatischer Leukämie, Philadelphia-Chromosom positiv in Kombination mit Chemotherapie (als Ersttherapie)
  • rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer Leukämie, Philadelphia-Chromosom positiv
  • hypereosinophilem Syndrom und/oder chronischer eosinophiler Leukämie mit FIP1L1-PDGFRα
  • nicht reseziertem oder metastasiertem malignem gastrointestinalem Stromatumor (GIST), c-Kit-positiv nach GIST-Operation, c-Kit-positiv, als adjuvante Therapie

Nebenwirkungen: Im Vordergrund stehen Flüssigkeitsretention und Ödeme sowie Kopf- und Muskelschmerzen. Hämatotoxische Veränderungen bis Panzytopenie wurden beobachtet sowie gastrointestinale Blutungen bei GIST und gastrointestinale Nebenwirkungen mit Durchfall und Erbrechen und Hepatotoxizität. Selten tritt bei großer Tumorlast ein Tumorlysesyndrom auf.

Zu beachten ist die Interaktivität mit Steigerung der Plasmakonzentration von Imatinib bei Hemmung der Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 (z. B. durch Ketoconazol) und die Verminderung der Plasmakonzentration von Imatinib bei Induktion der Aktivität des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 (z. B. durch Dexamethason, Carbamazepin, Johanniskraut). Paracetamol und Levothyroxin führen zu einer herabgesetzten Plasmakonzentration von Imatinib. Bei Zytopenie und bei zerebralen Symptomen wie Schwindel, Schläfrigkeit und verschwommenem Sehen ist eine Therapiepause zu veranlassen.

Nilotinib = Tasigna®, ein Tyrosinkinasehemmer, kommt bei chronisch myeloischer Leukämie zum Einsatz.

Nebenwirkungen: Neben Myelosuppression wurden Kopfschmerzen und Übelkeit beschrieben sowie Myalgie und Exanthem. QT-Verlängerung und plötzlicher Herztod wurden beobachtet. Bei hoher Tumormasse ist auf ein Tumorlysesyndrom zu achten.

Zur Beachtung: Die Einnahme sollte zwei Stunden nach einer Mahlzeit mit mindestens einer Stunde Essenspause nach dem Medikament stattfinden.

Bezüglich CYP3A4 gelten die gleichen Empfehlungen wie bei Glivec®, wobei auch kein Grapefruitsaft getrunken werden sollte. Medikamente mit QT-Verlängerung wie Amiodaron oder Clarithromycin sollten vermieden werden.

Dasatinib = Sprycel®, Tyrosinkinaseinhibitor, wird für folgende Indikationen empfohlen:

  • chronisch myeloische Leukämie, Philadelphia-Chromosom positiv, in der chronischen Phase
  • chronisch myeloische Leukämie in chronischer akzelerierter Phase oder Blastenkrise mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber der Vorbehandlung
  • akute lymphatische Leukämie, Philadelphia-Chromosom positiv oder lymphatische Blastenkrise der chronisch myeloischen Leukämie mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber der Vortherapie

Nebenwirkungen: Kopfschmerzen und Flüssigkeitsretention mit Pleuraergüssen sowie Myalgien und Exanthem empfinden Patienten am unangenehmsten. Pulmonalarterielle Hypertonie, kongestive Herzinsuffizienz sowie akuter Myokardinfarkt und QT-Verlängerung wurden beobachtet. Myelosuppression und Infektionen sind Gründe zur Unterbrechung.

Zur Beachtung: Dasatinib sollte frühestens zwei Stunden nach Antazidum-Einnahme eingenommen werden, weil durch Antazida die Wirkung reduziert wird. Darüber hinaus gilt die Interaktion von Medikamenten wie bei Imatinib und Nilotinib.

Sunitinib = Sutent®, Tyrosinkinaseinhibitor, der verschiedene Rezeptoren (PDGF, VEGF, KIT, FLT3-Rezeptor) hemmt, wird peroral verabreicht bei

  • GIST (gastrointestinalen Stromatumoren)
  • mRCC (metastasiertem Nierenzellkarzinom)
  • pNET (pankreatischen neuroendokrinen Tumoren)

Nebenwirkungen: Im Vordergrund stehen Hautveränderungen wie gelbe Hautverfärbung (bei 30 % !), Exanthem und Palmar-Plantar-Syndrom und Blutungen in 19–39 %. Gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Stomatitis und Diarrhoe sowie Wundheilungsstörungen und Fisteln sind bekannt, außerdem arterielle Hypertonie, venöse und arterielle Thromboembolien. Störend sind für Patienten Muskel- und Gelenkschmerzen. Leberfunktionsstörungen und selten Neutropenie und Thrombopenie wurden beobachtet.

Zur Beachtung: Die Substanz ist ebenfalls durch CYP3A4-Induktoren oder CYP3A4-Hemmer in der Bioverfügbarkeit verändert. Regelmäßige Leberfunktionsproben und Kontrolle der Schilddrüsenfunktion sind angezeigt sowie EKG-Kontrolle wegen QT-Veränderung. Selten wurden Pankreatitis mit klinischen Symptomen und Kiefernekrose in Kombination mit Bisphosphonaten nachgewiesen.

Sorafenib = Nexavar®, Multikinaseinhibitor mit antiproliferativer und antiangiogenetischer Wirkung, wird bei

  • Leberzellkarzinom und
  • Nierenzellkarzinom
  • als orale Substanz angeboten.

Nebenwirkungen: Hautveränderungen wie Akne, Exantheme und Palmar-Plantar-Erythem, Alopezie, Durchfall und Erbrechen sind für Patienten am störendsten. Kardiale Ischämien, Myokardinfarkte, QT-Intervall und arterielle Hypertonie limitieren den Einsatz bei Koronarpatienten. Regelmäßige Leberfunktionsproben sind angezeigt.

Zur Beachtung: Vor größeren chirurgischen Eingriffen ist wegen Blutungsrisiko die Substanz abzusetzen. Bei älteren Patienten wurde selten ein Nierenversagen beobachtet. Bei Elektrolytkontrollen ist auf Hypophosphatämie zu achten.

Erlotinib = Tarceva®, ein Proteinkinase-inhibitor (EGFR vom Typ 1), wird empfohlen bei

  • nicht kleinzelligem Lungenkarzinom in Erstlinie oder Zweitlinie
  • metastasiertem Pankreaskarzinom

Nebenwirkungen: Trockene Haut, brüchige Fingernägel und Keratitis und Konjunktivitis sind beschrieben. Limitierend für die Behandlung sind gastrointestinale Blutungen, interstitielle Lungenerkrankungen oder Erhöhung der Leberfunktionsproben.

Zur Beachtung: Durch Rauchen besteht eine Erniedrigung der Exposition gegenüber Erlotinib mit einer Einschränkung auf 50–60 %. Nach vorausgegangener Strahlentherapie ist die Toxizität erhöht. Dehydratation sollte unbedingt vermieden werden, weil in Zusammenhang damit Hypokaliämie und Nierenversagen auftraten. Regelmäßige Leberfunktionsproben sind angezeigt.

Lapatinib = Tyverb®, Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase-Domänen des EGFR (ErbB1)- und HER2 (ErbB2)-Rezeptors, wird in der Behandlung des Mammakarzinoms als Kombinationstherapie bei HER2-positiven Patientinnen in der 2. Linie verwendet:

  • Tyverb®/Capecitabin
  • Tyverb®/Aromataseinhibitor (bei der postmenopausalen HER2-positiven, ÖR-positiven Patientin)

Nebenwirkungen: Patienten berichten über Durchfälle bzw. Arthralgien und Muskelschmerzen sowie Haut- und Nagelveränderungen (Exantheme, Akne), Epistaxis und Schlaflosigkeit. Dyspnoe kann durch Verringerung der Linksventrikelfunktion oder interstitielle Lungenerkrankung verursacht sein.

Zur Beachtung: Die Substanz sollte nicht mit Grapefruitsaft und nicht mit fetten Speisen eingenommen werden; außerdem sollten Substanzen vermieden werden, die den pH-Wert des Magens erhöhen, weil dadurch die Lösbarkeit von Lapatinib verringert wird. Repaglinid ist während Lapatinib kontraindiziert. Unter Lapatinib wurden schwere Nierenfunktions- und Leberfunktionsstörungen beobachtet. In Tabelle 2 sind die Indikationen und die wichtigsten Nebenwirkungen der beschriebenen Tyrosinkinaseinhibitoren zusammengefasst. Während der Behandlung sollten kontrazeptive Maßnahmen eingehalten werden.

Die onkologischen Therapiemöglichkeiten haben sich durch monoklonale Antikörper und Kinaseinhibitoren erweitert. Durch Erkennen und rasche Behandlung von Nebenwirkungen kann für onkologische Patienten eine Verbesserung der Lebensqualität erreicht werden.


Autor


Dr. med. Gertraud Tschurtschenthaler
Interne I: Medizinische Onkologie, Hämatologie und Gastroenterologie, Krankenhaus der Barmherzigen Schwestern Linz A–4010 Linz

Interessenkonflikte:
Die Autorin hat keine deklariert.

Literatur bei der Verfasserin.

Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2014; 36 (12) Seite 48-53