Mit dem Problem einer Therapieresistenz bei Hypertonie ist auch der Allgemeinarzt häufig konfrontiert. Ist die medikamentöse Therapie ausgereizt, stehen heute als neue Pfeile im Köcher auch interventionelle Therapieverfahren zur Verfügung. Was lässt sich mit der renalen Sympathikusdenervation und der Carotis-Barorezeptorstimulation erreichen?

Die arterielle Hypertonie ist in der allgemeinärztlichen Praxis mit einer Prävalenz von bis zu 50 % im Erwachsenenalter eines der häufigsten Krankheitsbilder überhaupt [1]. Unter diesen Patienten liegt bei etwa 5 bis 30 % eine therapieresistente Hypertonie vor (definiert durch hypertensive Blutdruckwerte trotz Kombination von mindestens drei verschiedenen Medikamentenklassen einschließlich eines Diuretikums [2]), die mit einem deutlich erhöhten kardiovaskulären Risiko vergesellschaftet ist [3].

Dies stellt besondere Anforderungen an die Therapie und Betreuung dieser Patienten. Neben polypharmazeutischer antihypertensiver Therapie, Lebensstilmodifikationen und Schulungen zur Verbesserung der Medikamentenadhärenz stehen in den letzten Jahren auch interventionelle Verfahren zur Blutdruckbehandlung vermehrt im Fokus. Diese Verfahren haben im Vergleich zu den anderen Therapieoptionen den Vorteil, dass sie unabhängig von der Patientenadhärenz sind. Hier soll im Weiteren auf die renale Sympathikusdenervation (RDN) und die Barorezeptorstimulation (BAT) als derzeit am weitesten verbreitete Therapieverfahren eingegangen werden. Studien zu einer arteriovenösen Shuntanlage im Bereich der Iliakalarterien oder zu einer mechanischen Barorezeptorenaugmentation als weitere Behandlungsoptionen sind derzeit noch in einem frühen Stadium [4, 5].

Renale Sympathikusdenervation

Bei vielen Bluthochdruckpatienten liegt eine Überaktivität des sympathischen Nervensystems vor, dies scheint einen maßgeblichen Einfluss auf die Entstehung und Aufrechterhaltung der arteriellen Hypertonie zu haben [6]. Insbesondere auf die Niere übt der Sympathikus über verschiedene Signalwege einen erheblichen Einfluss aus [7]. Theoretisch scheint daher eine Reduktion dieser Überaktivität renaler Sympathikusnerven ein sinnvolles Unterfangen. Dies führte auf Grundlage einer ursprünglich chirurgischen Therapie [8] in den letzten Jahren zur Entwicklung eines interventionellen Verfahrens zur Katheterablation der renalen Sympathikusnervenfasern [9 – 11] (Abb. 1).

Dabei wird über einen femoralen transarteriellen Zugang ein Ablationskatheter in die Nierenarterien vorgebracht und, üblicherweise mittels Radiofrequenzstrom, an mehreren Punkten Energie auf die Gefäßwände appliziert, die über die Adventitia auf die anliegenden Nervenfasern übertragen wird.

Nach ersten vielversprechenden Studienergebnissen [10 – 13] zeigte sich in der randomisierten, kontrollierten und verblindeten Studie SYMPLICITY-HTN3 nur ein neutraler Effekt im Vergleich zu einem Scheineingriff [14]. Dies führte nach Analyse der Ursachen zu einer Änderung des Verfahrens zugunsten einer umfangreicheren Ablation und neueren Denervationsverfahren z. B. mittels Ultraschall-Ablation [15 – 17]. Zudem wurden in einigen Studien verschiedene Prädiktoren für eine erfolgreiche Blutdrucksenkung nach Denervation identifiziert [18 – 20]. Danach hat eine Sympathikusdenervation wohl bei Patienten mit schweren strukturellen vaskulären Veränderungen nur eine eingeschränkte Aussicht auf Erfolg. Zudem wurde der Einfluss der Ko-Medikation als eine mögliche Ursache für das neutrale Ergebnis von Symplicity-HTN3 ausgemacht [21]. Die Anwendung dieser Überlegungen führte zur kürzlich veröffentlichten Spyral-HTN-Off-Med-Studie, in der bei Patienten ohne begleitende antihypertensive Medikation ein eindeutiger Effekt der renalen Denervation im Vergleich zu einer Scheinbehandlung beobachtet werden konnte [22], der allerdings geringer war als in früheren Studien berichtet. Daten aus weiteren Untersuchungen zur additiven Behandlung mittels RDN bei Patienten mit standardisierter Blutdrucktherapie werden in den nächsten Monaten veröffentlicht und weitere Klarheit über den Wert dieser Behandlungsmethode erbringen.

Zusammenfassend bleibt die renale Denervation zum gegenwärtigen Zeitpunkt ein vielversprechendes Reserveverfahren zur Hypertoniebehandlung, das allerdings möglichst an erfahrenen Zentren durchgeführt und im Rahmen klinischer Studien weiter untersucht werden sollte.

Barorezeptorstimulator-Therapie

Ein ähnlicher Ansatz wie bei der renalen Denervation wird bei der Carotis-Barorezeptorstimulation verfolgt. So ist seit langem bekannt, dass eine Stimulation der Barorezeptoren in der Arteria Carotis die sympathische Aktivität des vegetativen Nervensystems reduzieren und den Vagotonus steigern kann [23, 24]. Dieses Konzept wurde durch die Entwicklung implantierbarer Barorezeptorstimulatoren in die klinische Praxis überführt (vgl. Abb. 2). Dabei werden Elektroden im Bereich der Karotiden implantiert und mit einem subkutanen Steuergerät verbunden [25]. Nach kleineren, vielversprechenden Pilotstudien [25 – 27] konnte in einer doppelblinden, randomisierten Studie kein eindeutiger blutdrucksenkender Effekt der BAT gegenüber einer Implantation des Stimulators mit deaktivierter Stimulation gezeigt werden [28]. Jedoch war die Zahl der Patienten, bei denen nach sechs Monaten normotensive Blutdruckwerte erreicht werden konnten, in der Interventionsgruppe höher als in der Kontrollgruppe. Die gezeigten Veränderungen ließen sich auch in einer Follow-up-Untersuchung nach bis zu sechs Jahren weiterhin nachweisen und führten zur erfolgreichen Blutdruckeinstellung innerhalb der Zielwerte bei etwa der Hälfte der Patienten, wobei aufgrund des Designs der Studie zu diesem Zeitpunkt keine Kontrollgruppe zum Vergleich mehr vorhanden war [29]. Die Zahl unerwünschter Ereignisse blieb dabei trotz der relativ invasiven Prozedur unter 20 %. Neben der relativen Invasivität des Verfahrens muss man vor allem die begrenzte Haltbarkeit der Batterien (im Mittel etwa 5 Jahre) bedenken.

Eine einseitige rechtsseitige Stimulation scheint einer bilateralen oder linksseitigen Stimulation dabei überlegen zu sein [30], was zu einer Weiterentwicklung des Systems führte. Neuere Studien zeigen bislang vielversprechende erste Ergebnisse [31, 32]. Eine weitere Bewertung wird aber erst nach Abschluss einer laufenden kontrollierten randomisierten Studie, deren Ergebnisse in den nächsten Monaten erwartet werden, möglich sein.

Insgesamt hat die Carotis-Barorezeptorstimulation daher derzeit noch den Stellenwert eines Reserveverfahrens, das bis auf Weiteres an wenigen, spezialisierten Zentren und möglichst im Rahmen klinischer Studien durchgeführt werden sollte.

Fazit für die Praxis

  • In der allgemeinärztlichen Praxis ist Bluthochdruck eines der häufigsten Krankheitsbilder.
  • Bei einem gewissen Anteil dieser Patienten ist eine adäquate Blutdruckeinstellung nicht möglich.
  • Für Patienten mit schlecht einstellbarer arterieller Hypertonie stehen interventionelle Therapieverfahren als Alternative zur Verfügung.
  • In den letzten Jahren wurden hier vor allem die Carotis-Barorezeptorstimulation und die renale Sympathikusdenervation etabliert.
  • Diese sollten nach derzeitigem Stand an erfahrenen Zentren und möglichst im Rahmen klinischer Studien erfolgen.


Literatur:
1. Cooper RS, Wolf-Maier K, Luke A, Adeyemo A, Banegas JR, Forrester T, et al. An international comparative study of blood pressure in populations of European vs. African descent. BMC Med 2005; 3:2.
2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013; 34 (28):2159-2219.
3. Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, Tavel HM, Masoudi FA, Margolis KL, et al. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012; 125 (13):1635-1642.
4. Lobo MD, Sobotka PA, Stanton A, Cockcroft JR, Sulke N, Dolan E, et al. Central arteriovenous anastomosis for the treatment of patients with uncontrolled hypertension (the ROX CONTROL HTN study): a randomised controlled trial. Lancet 2015; 385 (9978):1634-1641.
5. Spiering W, Williams B, Van der Heyden J, van Kleef M, Lo R, Versmissen J, et al. Endovascular baroreflex amplification for resistant hypertension: a safety and proof-of-principle clinical study. Lancet 2017.
6. Esler M, Lambert E, Schlaich M. Point: Chronic activation of the sympathetic nervous system is the dominant contributor to systemic hypertension. J Appl Physiol (1985) 2010; 109 (6):1996-1998; discussion 2016.
7. DiBona GF. Neural control of the kidney: past, present, and future. Hypertension 2003; 41 (3 Pt 2):621-624.
8. Smithwick RH, Thompson JE. Splanchnicectomy for essential hypertension; results in 1,266 cases. J Am Med Assoc 1953; 152 (16):1501-1504.
9. Schlaich MP, Sobotka PA, Krum H, Lambert E, Esler MD. Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension. The New England journal of medicine 2009; 361 (9):932-934.
10. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373 (9671):1275-1281.
11. Symplicity HTNI, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, et al. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2010; 376 (9756):1903-1909.
12. Desch S, Okon T, Heinemann D, Kulle K, Rohnert K, Sonnabend M, et al. Randomized Sham-Controlled Trial of Renal Sympathetic Denervation in Mild Resistant Hypertension. Hypertension 2015.
13. Azizi M, Sapoval M, Gosse P, Monge M, Bobrie G, Delsart P, et al. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2015; 385 (9981):1957-1965.
14. Bhatt DL, Kandzari DE, O‘Neill WW, D‘Agostino R, Flack JM, Katzen BT, et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. The New England journal of medicine 2014; 370 (15):1393-1401.
15. Fengler K, Hollriegel R, Okon T, Stiermaier T, Rommel KP, Blazek S, et al. Ultrasound-based renal sympathetic denervation for the treatment of therapy-resistant hypertension: a single-center experience. Journal of hypertension 2017; 35 (6):1310-1317.
16. Fengler K, Ewen S, Hollriegel R, Rommel KP, Kulenthiran S, Lauder L, et al. Blood Pressure Response to Main Renal Artery and Combined Main Renal Artery Plus Branch Renal Denervation in Patients With Resistant Hypertension. J Am Heart Assoc 2017; 6 (8).
17. Pekarskiy SE, Baev AE, Mordovin VF, Semke GV, Ripp TM, Falkovskaya AU, et al. Denervation of the distal renal arterial branches vs. conventional main renal artery treatment: a randomized controlled trial for treatment of resistant hypertension. Journal of hypertension 2017; 35 (2):369-375.
18. Fengler K, Rommel KP, Hoellriegel R, Blazek S, Besler C, Desch S, et al. Pulse Wave Velocity Predicts Response to Renal Denervation in Isolated Systolic Hypertension. J Am Heart Assoc 2017; 6 (5).
19. Okon T, Rohnert K, Stiermaier T, Rommel KP, Muller U, Fengler K, et al. Invasive aortic pulse wave velocity as a marker for arterial stiffness predicts outcome of renal sympathetic denervation. EuroIntervention 2016; 12 (5):e684-692.
20. Mahfoud F, Bakris G, Bhatt DL, Esler M, Ewen S, Fahy M, et al. Reduced blood pressure-lowering effect of catheter-based renal denervation in patients with isolated systolic hypertension: data from SYMPLICITY HTN-3 and the Global SYMPLICITY Registry. Eur Heart J 2017; 38 (2):91-11.
21. Kandzari DE, Kario K, Mahfoud F, Cohen SA, Pilcher G, Pocock S, et al. The SPYRAL HTN Global Clinical Trial Program: Rationale and design for studies of renal denervation in the absence (SPYRAL HTN OFF-MED) and presence (SPYRAL HTN ON-MED) of antihypertensive medications. Am Heart J 2016; 171 (1):82-91.
22. Townsend RR, Mahfoud F, Kandzari DE, Kario K, Pocock S, Weber MA, et al. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet 2017.
23. Bilgutay AM, Lillehei CW. Treatment of Hypertension with an Implantable Electronic Device. JAMA 1965; 191:649-653.
24. Scheffers IJ, Kroon AA, de Leeuw PW. Carotid baroreflex activation: past, present, and future. Curr Hypertens Rep 2010; 12 (2):61-66.
25. Scheffers IJ, Kroon AA, Tordoir JH, de Leeuw PW. Rheos Baroreflex Hypertension Therapy System to treat resistant hypertension. Expert Rev Med Devices 2008; 5 (1):33-39.
26. Heusser K, Tank J, Engeli S, Diedrich A, Menne J, Eckert S, et al. Carotid baroreceptor stimulation, sympathetic activity, baroreflex function, and blood pressure in hypertensive patients. Hypertension 2010; 55 (3):619-626.
27. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, Jordan J, Tordoir JJ, Mohaupt MG, et al. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study. Journal of the American College of Cardiology 2010; 56 (15):1254-1258.
28. Bisognano JD, Bakris G, Nadim MK, Sanchez L, Kroon AA, Schafer J, et al. Baroreflex activation therapy lowers blood pressure in patients with resistant hypertension: results from the double-blind, randomized, placebo-controlled rheos pivotal trial. Journal of the American College of Cardiology 2011; 58 (7):765-773.
29. de Leeuw PW, Bisognano JD, Bakris GL, Nadim MK, Haller H, Kroon AA, et al. Sustained Reduction of Blood Pressure With Baroreceptor Activation Therapy: Results of the 6-Year Open Follow-Up. Hypertension 2017; 69 (5):836-843.
30. de Leeuw PW, Alnima T, Lovett E, Sica D, Bisognano J, Haller H, et al. Bilateral or unilateral stimulation for baroreflex activation therapy. Hypertension 2015; 65 (1):187-192.
31. Hoppe UC, Brandt MC, Wachter R, Beige J, Rump LC, Kroon AA, et al. Minimally invasive system for baroreflex activation therapy chronically lowers blood pressure with pacemaker-like safety profile: results from the Barostim neo trial. J Am Soc Hypertens 2012; 6 (4):270-276.
32. Wallbach M, Lehnig LY, Schroer C, Luders S, Bohning E, Muller GA, et al. Effects of Baroreflex Activation Therapy on Ambulatory Blood Pressure in Patients With Resistant Hypertension. Hypertension 2016; 67 (4):701-709.


Autoren:

Dr. med. Karl Fengler (Foto), Dr. med. Philip Lurz

Universitätsklinik für Kardiologie, Herzzentrum Leipzig
04289 Leipzig

Dr. med. Thomas Okon

Abt. Innere Medizin I, Bundeswehrkrankenhaus Berlin
10115 Berlin

Interessenkonflikte: PL berät die Firmen Medtronic und ReCor Medical. KF und TO geben keine Interessenkonflikte an.



Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2018; 40 (1) Seite 18-20