Für HIV-Patienten gibt es heute eine ganze Reihe von effektiven Behandlungsoptionen. Die neuen Medikamente der antiretroviralen Therapie wirken nicht nur besser, sie sind auch verträglicher. Ein gutes Langzeitmanagement ist kein Hexenwerk mehr. Einige, vielversprechende Wirkstoffe sind derzeit in der Pipeline, die potenter und sicherer sein sollen, keine Resistenzen auslösen und länger wirken. Aktuelle Studiendaten wurden vor kurzem auf einem großen US-Kongress vorgestellt.

Fallbeispiel (Abb. 1)
Ein 45-jähriger Mann hat ausgeprägte Symptome eines akuten retroviralen Syndroms. Er zeigt einen schlechten Allgemeinzustand und hat eine Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) entwickelt.Entsprechend der akuten HIV-Infektion fand sich eine sehr hohe Viruslast (> 106 c/ml). Er erhielt umgehend eine ART bestehend aus DTG (Tivicay®) plus FTC/TDF (Truvada®).Nach initial beachtlichem Virusabfall zeigte sich in der dritten Woche ein Wiederanstieg der HIV-RNA. Es wurde zusätzlich Darunavir (Prezista®) plus Ritonavir (Norvir®) verabreicht, woraufhin die Viruslast wieder abfiel. In der Resistenzanalyse zu Woche 3 zeigte sich eine Integraseresistenz (Mutation G163E), die sich nach Ansicht der Autoren unter der Therapie entwickelt hatte. Schwachpunkt in der Kausalitätskette ist, dass zu Baseline keine Integraseresistenztestung durchgeführt worden war. Somit ist die Möglichkeit nicht auszuschließen, dass sich der Patient mit einem integraseresistenten Virus angesteckt hat und dieses weiter selektioniert wurde. Derzeit wird dies jedoch als der erste Fall einer Resistenzentwicklung unter DTG bei einem therapienaiven Patienten angesehen. Die Tatsache, dass seit der Markteinführung von Dolutegravir nahezu vier Jahre vergangen sind, und es sich um den ersten derartigen Fallbericht im Rahmen einer großen internationalen Konferenz handelt, zeigt uns, wie ungewöhnlich eine solche Resistenzentwicklung ist. Und auch, dass dieser Integrase-Inhibitor eine hohe Resistenzbarriere aufweist.

Prävention der HIV-Infektion

Die Beeinflussung der HIV-Transmission war schon immer ein großes Thema in der HIV-Forschung. Man erinnere sich an die ersten Studien zur Verhinderung der Übertragung von Mutter auf Kind durch die antiretrovirale Therapie (ART). Später trat die frühzeitige und universelle Behandlung von HIV-Infizierten in den Mittelpunkt. "Treatment as Prevention" (TasP) war ein weiterer Faktor, der zur
Adaptierung sämtlicher Behandlungsleitlinien im Jahre 2015 führte. Sie empfehlen, dass alle Erwachsenen mit HIV-Infektion – unabhängig von der CD4-Zahl – eine ART beginnen sollen.

Initiale ART-Regime

In den Empfehlungen für die initiale Therapie fast aller Leitlinien dominieren derzeit Regime mit Integrase-Inhibitoren. Mit Ritonavir (Norvir®) geboostertes Darunavir (Prezista®) ist darin das einzig aktuell empfohlene Protease-Inhibitor (PI)-haltige Regime. Fast alle enthalten zudem Tenofovir in irgendeiner Form – mit Ausnahme von Dolutegravir (DTG) als Integrase-Inhibitor plus der beiden nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) Abacavir (ABC) und Lamivudin (3TC). Diese sind als Fixdosiskombination Triumeq® erhältlich. Tenofovir ist mittlerweile in zwei Darreichungsformen verfügbar: einerseits als Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF), andererseits als Tenofoviralafenamid (TAF), das 2016 in Europa in unterschiedlichen Kombinationen zugelassen wurde.

Bei der diesjährigen Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) wurden die finalen 144-Wochen-Resultate der Head-to-Head-Vergleichsstudie der beiden Ein-Tabletten-Fixdosiskombinationen mit dem mit Cobicistat(COBI)-geboosterten Integrase-Inhibitor Elvitegravir (EVG) Stribild® (EVG/COBI/FTC/TDF) und Genvoya® (EVG/COBI/FTC/TAF) vorgestellt [1].

Bisherige Analysen zeigen die für die Zulassung geforderte Nichtunterlegenheit von Genvoya®. Nach fast drei Jahren Studiendauer erreichte das Medikament in der Auswertung hinsichtlich seiner Wirksamkeit erstmals eine Überlegenheit gegenüber der Vergleichssubstanz. Die höheren Raten an virologischer Suppression (HIV-RNA 50 c/ml) ergaben sich nicht durch Unterschiede im virologischen Versagen – ein solches mit Resistenzentwicklung war mit 1,4 % in beiden Armen sehr niedrig – , sondern durch höhere Abbruchraten im Stribild®-Arm. Insgesamt betrug die Rate an Abbrüchen – bedingt durch Nebenwirkungen – 3,3 % im TDF-haltigen versus 1,3 % im TAF-haltigen Regime.

Am auffälligsten waren die Unterschiede bei Nieren- bzw. Knochen-assoziierten Nebenwirkungen, die zu Abbrüchen führten. Da es sich um eine doppelblind randomisierte Studie handelt, kann der "Patientenwunsch" nach einer moderneren Substanz keine Rolle gespielt haben. Knochendichte und nierenspezifische Labormarker (eGFR, Proteinurie u. a.) waren im TAF-haltigen Arm signifikant besser als im TDF-haltigen. Wie zu erwarten, fanden sich bei Einnahme von TAF höhere Lipidwerte (Gesamtcholesterin, LDL und HDL), weil dabei der lipidsenkende Effekt von TDF wegfällt – eine Folge der niedrigeren Tenofovir-Plasmaspiegel.

Integrase-Inhibitoren und Daten bei Frauen

Frauen sind in den großen klinischen Studien zumeist unterrepräsentiert. Eine der wenigen mit 575, ausschließlich weiblichen, Teilnehmern ist die WAVES-Studie. In einer offenen Anschlussstudie wurden diejenigen Frauen, die 48 Wochen mit Ritonavir (Norvir®) geboostertes Atazanavir (Reyataz®) plus FTC/TDF (Truvada®) einnahmen, randomisiert auf EVG/COBI/FTC/ TAF (Genvoya®) umgestellt oder sie blieben unter der PI-haltigen Therapie. Nach diesem Zeitraum zeigte sich ein Trend zu einem besseren Abschneiden der Behandlung mit dem Integrase-Inhibitor. Auch hier ist der Unterschied beim Erreichen einer Viruslast von < 50 c/ml durch höhere Abbruchraten im PI-Arm bedingt. Eine Resistenzentwicklung war in keinem der beiden Arme zu beobachten [2]. Anhand dieser Analyse und der ebenfalls nur Frauen untersuchenden ARIA-Studie (hier waren es 495 Personen), die eine Überlegenheit von DTG/ABC/3TC (Triumeq®) gegenüber dem PI-haltigen Komparator-Regime zeigte, gibt es hier einen erneuten Hinweis, dass Therapiekombinationen mit Integrase-Inhibitoren bei Frauen gleich gut wirken wie bei Männern.

Bei Einsatz von Dolutegravir mit zwei NRTI bei therapienaiven HIV-infizierten Patienten konnte man bislang weder in den zahlreichen Studien noch im erfolgten breiten Einsatz in der Praxis die Entstehung von Integraseresistenzen beobachten. Deshalb erregte folgende Fallvorstellung viel Aufsehen (Abb. 1) [3].

Therapiewechsel – Switch-Studien

Ein Therapiewechsel bei virologisch supprimierten Patienten kann heute aus unterschiedlichen Gründen indiziert bzw. auch vom Patienten gewünscht sein. Bei der CROI wurden auch zahlreiche Switch-Studien vorgestellt. Die meisten zeigten gute Ergebnisse für das neu eingewechselte Regime. Hier sollen einige Studien hervorgehoben werden, die den Ansatz einer Substanzreduktion verfolgen.

LAMIDOL – das klingt ein bisschen nach Schmerzmittel. Das Akronym dieser französischen Studie an 110 Patienten beinhaltet jedoch jene zwei Substanzen, auf die gewechselt wurde: LAMIvudin (3TC) und DOLutegravir (DTG) [4]. Die Patienten mussten für mindestens zwei Jahre unter ART virussupprimiert sein (HIV-RNA < 50 c/ml), um eingeschlossen zu werden. Die ART durfte zudem in den letzten sechs Monaten nicht modifiziert worden sein und die CD4-Zellzahl musste 200/μl betragen. In der ersten Umstellungsphase wurde der zuvor gegebene PI, der nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) oder der Integrase-Inhibitor auf Dolutegravir umgestellt und das NRTI-Backbone vorerst beibehalten. Betrug nach acht Wochen die HIV-RNA weiterhin < 50 c/ml, wurde das Backbone auf Lamivudin (3TC) 300 mg einmal täglich gewechselt. Die Zwischenauswertung nach 40 Wochen dualer Therapie zeigte bei 97 % ein Fortbestehen der viralen Suppression. Drei Patienten hatten ein virologisches Versagen, bei keinem konnten aber Integraseresistenzen gefunden werden. Dazu wurde allerdings nur eine Zwischenauswertung vorgestellt, der primäre Endpunkt ist nach 48 Wochen dualer Therapie erreicht. Derzeit laufen drei große Phase-III-Studien, in denen DTG plus 3TC in initialer ART evaluiert werden. Die gute Wirksamkeit und die hohe Resistenzbarriere von Dolutegravir ließen manche glauben, dass sogar eine alleinige Gabe dieser Substanz ausreichend sein könnte.

DOMONO untersuchte eine DOLutegravir-MONOtherapie in einem Switch-Setting von zuvor virussupprimierten ART-Patienten [5]. Nach der 48-Wochen-Auswertung musste die Studie vorzeitig abgebrochen werden, da im Monotherapie-Arm vermehrt virologisches Versagen zu beobachten war (acht von 77 Patienten versus drei von 152 im Kombinationstherapie-Arm). Die Hälfte der Monotherapie-Versager entwickelte auch Integraseresistenzen. Eine zweite Studie aus Spanien zeigte ähnlich enttäuschende Ergebnisse [6]. Elf von 112 Patienten, die auf Monotherapie gewechselt hatten, wiesen ein virologisches Versagen auf, bei neun von ihnen konnte eine Integraseresistenz nachgewiesen werden.

Eine Kombination von zumindest zwei antiretroviralen Substanzen wurde in den SWORD-1- und -2-Studien untersucht [7]. Hier mussten die Patienten mindestens zwölf Monate unter voll suppressiver Erst- oder Zweitlinien-ART < 50 c/ml stehen – mit zwei NRTI plus NNRTI, PI oder Integraseinhibitor. Ein vorangegangenes virologisches Versagen war nicht erlaubt. Eingeschlossen wurden 1.024 Patienten (> 70 % erhielten ein TDF-basiertes Regime), die – randomisiert sofort oder verzögert – auf eine duale Therapie mit Dolutegravir (DTG) plus Rilpivirin (RPV) umgestellt wurden. Nach 48 Wochen hatten 95 % eine HIV-RNA < 50 c/ml. Das virologische Nichtansprechen lag in beiden Armen bei ≤ 1 %. Zum Abbruch führende Nebenwirkungen waren (in absoluten Zahlen) im Switch-Arm häufiger, aber es zeigte sich kein signifikantes Muster. SWORD ist meines Wissens nach die einzige aktuelle Switch-Studie, die auch Knochen-Turn-over-Marker inkludierte, und diese zeigten alle eine signifikante Verbesserung in der Woche 48 nach Wechsel auf DTG plus RPV. Ein Patient entwickelte in der 36. Woche eine NNRTI-Mutation (K101K/E-Mixture) und erfüllte damit die Kriterien für einen virologisch bedingten Abbruch. Auch lag eine dokumentierte Nichtadhärenz vor. Bei Einberufung des Patienten war er schon wieder virussupprimiert, und das blieb auch unter Fortführung der Therapie mit DTG plus RPV bis heute so. Integraseresistenzen waren zu keinem Zeitpunkt nachweisbar.

Die Kombination DTG plus RPV wird als koformulierte Einzeltablette herauskommen und sicher durch ihre kleine Größe bestechen. Die Einschränkungen hinsichtlich einer nötigen Nahrungsaufnahme zum Einnahmezeitpunkt zusätzlich zu den weiter notwendigen Magensäurehemmern werden aber bleiben und von manchen Patienten vermutlich nicht als Vereinfachung angesehen. In der Diskussion wurden als eine der Ursachen für die guten Ergebnisse auch höhere DTG-Spiegel durch die Nahrungsaufnahme zum Einnahmezeitpunkt angesehen. Was die Studie jedoch nicht beantwortet: Wie gut wirkt eine Kombination von DTG plus RPV bei Vorhandensein von NRTI-Mutationen, wie M184V? Folgestudien, die derzeit auch Patienten mit solchen Mutationen einbeziehen, werden dazu künftig hoffentlich Daten liefern.

Antiretrovirale Substanzen in der Entwicklung

Raltegravir (Isentress®) ist seit Juli 2017 in einer Einmal-täglich-Formulierung zugelassen. Zwei Tabletten zu je 600 mg müssen dabei gleichzeitig eingenommen werden. D. h.: plus Backbone zählen wir mindestens drei Tabletten. Es folgen allerdings auch neue Integrase-Inhibitoren.

Bei der CROI wurden auch Phase-II-Ergebnisse von Bictegravir (BIC) plus FTC/TAF versus DTG plus FTC/TAF besprochen [8]. Diese zeigten eine gute virologische Wirksamkeit, für eine aussagekräftige Abschätzung der Nebenwirkungen und Laborabnormitäten reichen Phase-II-Daten naturgemäß aber nicht aus. Vier große Phase-III-Studien sind jedoch schon voll rekrutiert, und bei guten Ergebnissen könnte das nächste Ein-Tabletten-Regime mit einem Integrase-Inhibitor ohne Booster 2018 verfügbar sein.

Doravirin (DOR) ist ein neuer NNRTI, der sowohl hinsichtlich virologischer Effektivität bei vorbestehenden Resistenzen als auch seiner Einnahmerestriktionen mehrere Vorteile gegenüber den derzeitigen NNRTI hat. DOR kann einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden, die Gabe von Säure-
blockern ist ebenfalls möglich, und es bestehen generell nur wenige Interaktionen mit anderen Medikamenten. Hier wurde eine Vergleichsstudie von DOR plus FTC/TDF oder ABC/3TC versus Ritonavir-geboostertes Darunavir mit dem gleichen Backbone vorgestellt.

In jedem Arm wurden 383 Patienten randomisiert, die virologische Effektivität war in beiden Armen vergleichbar, ebenso die Rate an Nebenwirkungen. Auch Rash und neuropsychiatrische Nebenwirkungen lagen im NNRTI-Arm nicht höher. DOR kommt als Koformulierung mit generischem TDF und 3TC heraus. Interessant wird die Beurteilung in den Leitlinien sein, da man die Substanz bislang nicht mit einem Integrase-Inhibitor verglich.

Für Patienten mit vielen Vortherapien und akquirierter Mehrklassenresistenz ist folgende Substanz mit neuem Wirkmechanismus in Entwicklung: Ibalizumab [9] (Tai-Med Biologics) ist ein langwirksamer monoklonaler Antikörper, der durch Bindung an ein Epitop des CD4-Rezeptors das Eindringen von HIV in CD4-Zellen blockiert. Dabei handelt es sich um einen Post-Attachment-Inhibitor, ähnlich wie Fostemsavir (früher BMS, jetzt ViiV). In der vorgestellten Studie wurde 40 Patienten, bei denen die HIV-Therapie versagt hatte, zusätzlich Ibalizumab verabreicht, was zu einer HIV-RNA-Reduktion > 2,0 log10 bei 48 % der Probanden führte. In der Folge wurde das "Optimized Background"-Regime angepasst. Zu Woche 24 hatten 43 % eine Viruslast < 50 c/ml und die Hälfte < 200 c/ml. Ibalizumab muss alle 14 Tage i. v. verabreicht werden. Es hat von den Zulassungsbehörden einen Fast-Track-Status Orphan Drug erhalten, d. h., große Phase-III-Studien mit mehreren Hundert Patienten werden nicht notwendig sein. Einen Überblick über aussichtsreiche Substanzen, die sich aktuell in Entwicklung befinden, zeigt Tabelle 1.

Therapiekomplikationen und Komorbiditäten

Aufsehen erregten seinerzeit die Publikationen der D:A:D-Kohorte hinsichtlich der Assoziation einer Therapie mit Protease-Inhibitoren und Myokardinfarkt bzw. auch die umstrittene Auswertung bezüglich Abacavir. In diesem Jahr wurden nun Daten zu Darunavir und kardiovaskulären Erkrankungen (MI, invasive Koronarinterventionen, plötzlicher Herztod und Schlaganfall) vorgestellt [10]. Diese hatte man prospektiv seit 2009 bei > 3.500 Patienten erhoben, und seither 1.157 Patienten (3,2 %) mit einem kardiovaskulären Event erfasst. Die Einnahme von mit Ritonavir geboostertem Darunavir (DRV/RTV) war mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert: Es steigt mit kumulativer Exposition. In einer multivariaten Analyse zeigte sich ein relativer Risikoanstieg von 59 % nach fünfjähriger Einnahme von DRV/RTV im Unterschied zu geboostertem Atazanavir (ATV/RTV). Adjustiert wurde für BMI, CD4, Viruslast, Hyperlipidämie und Nierenfunktionsstörungen.

Dieser Zusammenhang scheint nicht durch erhöhte Blutfette vermittelt zu sein. Wie immer bei Beobachtungsstudien droht die Gefahr einer Scheinkorrelation durch Störfaktoren (Confounder-Variable). Eine weitere Limitation ist, dass in der Analyse nicht zwischen den zwei möglichen Tagesgesamtdosen von 1.200/200 mg bzw. 800/100 mg DRV/RTV unterschieden wurde. Die Studie beweist aber einmal wieder, wie wichtig Kohortendaten sind, um mögliche Langzeitkomplikationen von Therapien zu erfassen.

Genehmigter und bearbeiteter Nachdruck aus JATROS Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie 2/2017


Literatur
CROI – Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections, 13. bis 16. Februar 2017, Seattle, USA
1. Arribas J: CROI 2017, Abstract 453
2. Hodder S: CROI 2017, Abstract 443
3. Fulcher JA: CROI 2017, Abstract 500LB
4. Joly V: CROI 2017, Abstract 458
5. Wijting I: CROI 2017, Abstract 451LB
6. Blanco JL: CROI 2017, Abstract 42
7. Llibre JM: CROI 2017, Abstract 44LB
8. Sax PE: CROI 2017, Abstract 41
9 Lewis S: CROI 2017, Abstract 449LB
10 Ryom L: CROI 2017, Abstract 128LB


Autor:

Dr. med. Bernhard Haas

Abteilung für Innere Medizin LKH Graz Süd-West
A-8053 Graz

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.



Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2017; 39 (17) Seite 58-61