Das Krankheitsbild des Blasenschmerzsyndroms ist eine komplexe Erkrankung unklarer Genese mit einer großen Bandbreite an Symptomen. Differenzialdiagnostisch ist in erster Linie an eine Überaktive Blase zu denken. Zur Unterscheidung können neben den Beschwerden Zystoskopie und Histologie hilfreich sein.

Das Blasenschmerzsyndrom wird auch als "interstitielle Zystitis", "painful bladder syndrome" oder "bladder pain syndrome" bezeichnet [1, 2].In einem Consensus-Paper der European Society for the Study of Interstitial Cystitis (ESSIC) [3] aus dem Jahr 2008 einigte man sich für das fortan als Blasenschmerzsyndrom/interstitielle Zystitis (BPS/IC) bezeichnete Krankheitsbild auf folgende diagnostische Kriterien: chronischer (mehr als sechs Monate) Beckenschmerz, Druckgefühl oder Unbehagen, das als von der Harnblase ausgehend empfunden wird und von mindestens einem weiteren Harnblasensymptom wie persistierendem Harndrang oder erhöhter Miktionsfrequenz begleitet wird. Die Diagnose wird erst nach Ausschluss sogenannter "confusable diseases" gestellt. Dies sind spezifische Erkrankungen mit ähnlichen klinischen Symptomen, etwa bakterielle oder virale Infektionen, Urogenitalprolaps, Blasenentleerungsstörung, Blasenkarzinom, Endometriose oder Überaktive Blase (OAB).

Die zystoskopische Diagnose der BPS/IC gemäß der Konsensusempfehlung unterscheidet nach Hydrodistension
  1. einen normalen Befund und "positive" Befunde
  2. Glomerulationen (petechiale Blutungen aus der Harnblasenwand)
  3. Hunner’sche Läsionen oder Ulzera, die meist erst unter Hydrodistension sichtbar werden (Tabelle 1)

Die histologische Klassifikation der BPS/IC nach ESSIC unterscheidet in der Biopsie einen
  • A) normalen Befund
  • B) nicht aussagekräftigen ("inconclusive") Befund
  • C) positiven Befund

Kriterien für einen positiven histopathologischen Befund sind Entzündungsinfiltrate und/oder vermehrte Mastzellen im Detrusormuskel (sog. Detrusormastozytose) und/oder Granulationsgewebe bei Erosionen oder Ulzerationen und/oder intrafaszikuläre Fibrose [3].

Unterscheidung von Blasenschmerzsyndrom und überaktiver Blase

Die OAB als wichtigste Differenzialdiagnose ist charakterisiert durch einen persistierenden Harndrang, in der Regel begleitet von einer erhöhten Miktionsfrequenz (≥ achtmal während der Wachphase) und Nykturie (≥ einmal pro Nacht), mit oder ohne Dranginkontinenz, bei Abwesenheit eines Harnwegsinfekts und Ausschluss anderer Harnblasenerkrankungen, bei typischerweise fehlender Schmerzsymptomatik [4]. Zystoskopisch sind Trabekel und Balken, also sichtbare Muskelstränge, bei fehlenden Einblutungen, Glomerulationen und Hunner’schen Läsionen typisch.

Die Unterscheidung und die Diagnose der beiden Krankheitsbilder ist schwierig, erfolgt aber primär aufgrund der klinischen Symptome, insbesondere der Beurteilung des Schmerzes. Allerdings ist hier Vorsicht geboten, da manche Patientinnen Unbehagen und Druck nicht mit dem Wort "Schmerz" verbalisieren, sondern oft mit "Drang" umschreiben, die Toilette aufsuchen zu müssen, um zunehmenden Schmerz und Unbehagen zu vermeiden. In der Zysto-skopie unter Hydrodistension erkennt man nur die BPS/IC mit Hunner’schen Läsionen und Glomerulationen [2]. Allerdings zeigt nicht jede BPS/IC Glomerulationen oder Hunner’sche Läsionen. Diese Formen können daher mithilfe der Zystoskopie nicht von der OAB ohne Muskeltrabekel unterschieden werden.

Kann also die histologische Untersuchung diese beiden Krankheiten unterscheiden? Dies sollte eine histopathologische Untersuchung von Blasenbiopsien von 12 BPS/IC-Patientinnen mit Hunner’schen Läsionen und 19 BPS/IC-Patientinnen ohne Hunner’sche Läsionen (Abb. 1), 13 Patientinnen mit OAB und 12 gesunden Kontrollen klären.

Für beide BPS/IC-Formen wurden als charakteristische Befunde erhoben:
  • eine erhöhte Dichte von Entzündungsinfiltraten mit typischerweise nodulären Lymphozytenansammlungen und Ausbildung von Lymphfollikeln,
  • ein defektes oder fehlendes Urothel, d. h. ein durch Einrisse oder Erosion (mit intakter Basalmembran) oder Ulzeration (mit zerstörter Basalmembran) zerstörtes Urothel mit Granulationsgewebe oder Regeneraturothel und
  • eine erhöhte subepitheliale sensorische Hyperinnervierung [5, 6].

Im Gegensatz zur Definition der ESSIC stellte sich die Detrusormastozytose als schlechtes histologisches Kriterium heraus. Erstens wiesen nur 68 % der Biopsien einen Detrusoranteil auf, zweitens haben hohe Mastzellzahlen im Detrusor nur eine geringe Spezifität für BPS/IC [5].

Unterschiede zwischen den vier Patientengruppen gab es nicht bei der Mastzellzahl, sondern einzig bei der Mastzelllokalisation. Während die Mastzellen bei BPS/IC mit Hunner’schen Läsionen im Ulkusbett oder unmittelbar unterhalb des defekten bzw. regenerierenden Urothels liegen, sind sie bei den anderen drei Gruppen tiefer in der Submukosa zu finden. Eine Evaluierung der Mastzellen war in der Unterscheidung zwischen BPS/IC ohne Hunner’sche Läsionen und OAB also nicht hilfreich.

Zusätzlich zur sensorischen Hyperinnervierung erwies sich eine immunhistochemische Untersuchung mit Antikörpern gegen p75NTR, den "low-affinity receptor" für Nervenwachstumsfaktoren, als hilfreich [6]. Während der Wundheilung epithelialer Defekte im Allgemeinen kommt es zu einem komplexen Zusammenspiel erhöhter Zytokinsezernierung und vorübergehender Hochregulierung von Rezeptoren auf den Zellmembranen von Entzündungszellen und insbesondere auch der regenerierenden Epithelien. Einer dieser induzierbaren Rezeptoren ist p75NTR. Während der akuten Phase der Regenerierung kann man eine membranöse Anfärbung der basalen Epithelzellen beobachten. In der Endphase der Regenerierung werden die Rezeptoren wieder abgebaut und ins Zytoplasma internalisiert. Dabei geht die membranöse Anfärbung verloren und es ist nur noch eine zytoplasmatische Reaktion darstellbar. Nach kompletter Abheilung und in vollständig regeneriertem ("normalem") Epithel ist keine p75NTR-Expression nachweisbar. Für die BPS/IC bedeutet dies, dass in abheilenden oder kürzlich abgeheilten Ulzera eine membranöse Expression von p75NTR in den basalen Urothelzellen nachweisbar ist [6]. Eine (schwache) zytoplasmatische Expression in den basalen Urothelien ist ein letztes Indiz für fast vollständig abgeheilte Hunner’sche Läsionen. Eine BPS/IC ohne Glomerulationen oder mit vollständig abgeheilten Hunner’schen Läsionen kann – im Gegensatz zur OAB – allerdings noch Lymphozytenaggregate und Lymphfollikel aufweisen. Histologische Kriterien und immunhistochemische Untersuchungen erlauben also in den meisten Biopsien aus einer Blase ohne Ulzerationen die Unterscheidung von BPS/IC ohne Hunner’sche Läsionen und OAB.

Viele offene Fragen

Die vorgenannten Untersuchungen von Blasenbiopsien zeigen einen zunehmenden Grad an Lymphozyteninfiltration und Urotheldefekten: typischerweise keine Entzündung und Urotheldefekte in gesunden Kontrollen, gefolgt von geringer Entzündung und fehlenden Urotheldefekten in OAB, dichtem Entzündungsinfiltrat bei fehlenden oder geringen Urotheldefekten in BPS/IC ohne Hunner’sche Läsionen und dichtem Entzündungsinfiltrat mit Urotheldefekten und Granulationsgewebe in BPS/IC mit Glomerulationen/Hunner’schen Läsionen. Hypothetisch kann die BPS/IC ohne Hunner’sche Läsionen eine Frühform der BPS/IC mit Hunner’schen Läsionen sein. Es ist allerdings offensichtlich, dass Ulzera abheilen können, also wäre auch der Umkehrschluss möglich.

Völlig unklar ist, ob die OAB eine Vorstufe beider BPS/IC-Formen ist oder ob es sich um ein eigenständiges Krankheitsbild handelt. Weitere klinische Studien sind nötig, um die vielen offenen Fragen zu beantworten: Bleibt eine BPS/IC immer eine BPS/IC, die sich in verschiedenen Krankheitsstadien/Aktivitätsstadien manifestiert (entsprechend mit oder ohne Hunner’sche Läsionen)? Oder kann es zu völliger Remission und Abheilung der Ulzera einer BPS/IC mit Normalisierung der Histologie und Schmerzsymptomatik kommen, die sich dann als OAB präsentiert? Interessant wäre auch herauszufinden, ob und wenn ja wie sich aus einer OAB eine BPS/IC entwickeln kann. Wünschenswert wären nicht invasive diagnostische Urinmarker. Allerdings konnte der Nachweis von NGF im Urin, der lange Zeit für einen potenziellen Marker für BPS/IC gehalten worden war, die Erwartungen nicht erfüllen [7].

Solange die Ursache von BPS/IC und OAB unbekannt ist, zielen heutige Therapien auf das Lindern der (Schmerz-) Symptome und die Reduktion des Entzündungsinfiltrates. Gute Ergebnisse können auch durch Verödung der Hunner’schen Ulzerationen und durch intravesikale Injektion von Botulinumtoxin erzielt werden [8].

Genehmigter und bearbeiteter Nachdruck aus Leading Opinions Urologie 3/2017


Literatur
1) Binder I, van Ophoven A: Die Komplexität chronischer Beckenschmerzen am Beispiel der Interstitiellen Zystitis. Teil 1: Theoretische Grundlagen. Aktuelle Urol 2008; 39: 205-14
2) Peeker R, Fall M: Toward a precise definition of interstitial cystitis: further evidence of differences in clas- sic and nonulcer disease. J Urol 2002; 167: 2470-2
3) van de Merwe JP et al.: Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/interstitial cystitis: an ESSIC proposal. Eur Urol 2008; 53: 60-7
4) Hay- len BT et al.: An International Urogynecological Associa- tion (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint re- port on the terminology for female pelvic floor dysfunc- tion. Neurourol Urodyn 2010; 29: 4-20
5) Gamper M et al.: Are mast cells still good biomarkers for bladder pain syn- drome/interstitial cystitis? J Urol 2015; 193: 1994-2000
6) Regauer S et al.: Sensory hyperinnervation distingui- shes bladder pain syndrome/interstitial cystitis from overactive bladder syndrome. J Urol 2017; 197: 159-66
7) Gamper M et al.: Have we been led astray by the NGF biomarker data? Neurourol Urodyn 2017; 36: 203- 4
8) Homma Y et al.: Clinical guidelines for interstitial cystitis and hypersensitive bladder updated in 2015. Int J Urol 2016; 23: 542-9



Autorin:

Prof. Dr. med. Sigrid Regauer

Institut für Pathologie
Medizinische Universität
A-8010 Graz

Interessenkonflikte: Der Dank der Autoren gilt der Astellas European Foundation, Functional Urology/Uro-Gynaecology Grant 2014 und Prize Fund in Urology 2007.



Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2018; 40 (15) Seite 70-74