Die Impfung gegen das humane Papillomavirus (HPV) hat die Prävention des Zervixkarzinoms grundlegend verändert. Dieser Beitrag diskutiert die derzeitigen und künftigen Auswirkungen auf Screeningprogramme.

Das Zervixkarzinom ist weltweit heute noch das zweithäufigste Krebsleiden bei Frauen, wobei 80 % der Fälle mit assoziierten Todesfällen in Entwicklungsländern auftreten. Weltweit werden jährlich 490 000 Zervixkarzinome diagnostiziert, und 270 000 Frauen sterben daran. In industrialisierten Ländern kann man von einer erfolgreichen sekundären Prävention des Zervixkarzinoms sprechen. Dieser Erfolg beruht auf verschiedensten Meilensteinen:

Seit Ende des 19. Jahrhunderts wurden atypische Zellveränderungen des Plattenepithels der Zervix beschrieben. 1932 verwendete Broders erstmals den Begriff Carcinoma in situ, und im Verlauf wurde die Theorie der Krebsvorstufen erkannt [1]. Laut dieser Theorie konnte eine rechtzeitige Therapie der Dysplasie die Entstehung von Krebs verhindern. H. Hinselmann entwickelte 1925 das Kolposkop: Durch eine vergrößerte und somit genauere Betrachtung der Zervix konnten gezielt Biopsien zur Diagnose der Krebsvorstufen entnommen werden. 1928 entwickelte G. Papanicolaou ein neues und einfaches Verfahren zur Konservierung und Färbung von Zellabstrichen: den PAP-Abstrich. 1943 publizierte er zusammen mit Traut den Nutzen dieses neuen Verfahrens in der Früherkennung des Zervixkarzinoms. Damit begann die Ära der zytologischen Vorsorgeuntersuchung zur Früherkennung von Krebs.

Epidemiologische Studien zeigten bereits früh, dass die Risikofaktoren des Zervixkarzinoms mit denen einer Geschlechtskrankheit übereinstimmen. Dies führte zur Suche nach möglichen Erregern. 1974 wurde das humane Papillomavirus (HPV) als obligater, aber nicht als einziger Faktor bei der Entstehung eines Zervixkarzinoms und dessen Vorstufen identifiziert [2].

1998, mit der Entwicklung eines Impfstoffs gegen HPV, starteten die ersten Studien mit dem Ziel, die Entstehung einer Krebsvorstufe an der Zervix zu verhindern.

Häufigkeit und onkogenes Potenzial der verschiedenen HPV-Typen

Von den über 130 bekannten humanen Papillomaviren (HPV) befallen 30 bis 40 verschiedene Typen die anogenitale Haut. 15 HPV-Typen gelten als onkogen und werden als High-Risk-Typen bezeichnet. 3 weitere HPV-Typen haben möglicherweise ein hohes Risiko, während 12 HPV-Typen als nicht onkogen gelten. Die Genotypen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 und 82 gehören zur High-Risk-Gruppe und sind somit potenziell krebserregend. 70 % der Zervixkarzinome werden durch die HPV-Typen 16 und 18, 5 % durch eine Kombination beider Typen verursacht. Bei bis zu 13 % der Patientinnen kann mehr als ein HPV-Typ nachgewiesen werden [3, 4].

Bis zu 80 % der Bevölkerung werden einmal im Leben mit HPV infiziert, wobei 80 % der Infektionen nach einem Jahr eliminiert sind. Das Infektionsrisiko ist kurz nach dem Beginn sexueller Aktivitäten am größten, und es muss von einer erschreckend hohen Prävalenz dieser Viren (24 %) bei jungen Frauen ausgegangen werden. Eine longitudinale Studie bei Studentinnen zeigte, dass 30 % innerhalb eines Jahres Kontakt mit HPV hatten.

Nach einer HPV-Infektion entwickeln nur 50 bis 60 % der Frauen Serumantikörper gegen den entsprechenden HPV-Typ. Zwei Drittel der infizierten Frauen werden keinerlei Anzeichen eines HPV-Infekts zeigen, 33 % werden eine suspekte Zervixzytologie aufweisen und 5 bis 6 % werden eine Krebsvorstufe am Gebärmutterhals entwickeln. Das Risiko der Entwicklung einer Krebsvorstufe (CIN III) ist jedoch abhängig vom onkogenen Potenzial des HPV. Dies scheint beim HPV 16 am höchsten zu sein. Bei einer HPV-16-Infektion und normaler Zervixzytologie besteht ein Risiko von 17 %, eine CIN III oder ein Karzinom zu entwickeln. Bei einem HPV-18-Infekt beträgt dieses Risiko 14 %. Liegt eine suspekte Zytologie bei gleichzeitigem HPV-16-Infekt vor, beträgt das Risiko, innerhalb von zwei Jahren eine CIN III oder ein Karzinom zu entwickeln, 30 bis 40 %.

Die Progression einer bioptisch gesicherten CIN III zu einem invasiven Karzinom findet nicht immer statt, und spontane Abheilungen sind möglich. In einer zwei Jahre dauernden retrospektiven Studie mit 92 Patientinnen mit persistierenden CIN III erfolgte die Progression zu einem invasiven Karzinom bei 50,3 % [9].

HPV-Impfung

Zwei Impfungen (Gardasil® und Cervarix®) sind im Moment auf dem europäischen Markt, beide Impfungen müssen dreimal im Intervall von 1, 2 bis 3 sowie 6 Monaten verabreicht werden.

Gardasil® enthält Virus-like-Particles, bestehend aus den Kapsidproteinen L1 der HPV-Typen 6, 11, 16 und 18, also keine virale DNA, sondern lediglich Hüllenproteine. Bei 99 % von 17 129 Frauen, die noch nie mit HPV in Kontakt gekommen, also HPV-naiv waren und während des Zeitraums der Impfung HPV-negativ blieben, verhinderten die Impfungen das Auftreten einer HPV-16- oder HPV-18-assoziierten CIN II/III oder eines Adenocarcinoma in situ und das Auftreten einer vulvären oder vaginalen intraepithelialen Neoplasie bei 100 %. Der Schutz gegen mit HPV 6 oder 11 assoziierte genitale Kondylome betrug in der randomisierten FUTURE-I-Studie, die 5 455 Frauen einschloss, ebenfalls 100 %.

Zum Erreichen der maximalen Effektivität muss die Impfung vor Aufnahme der sexuellen Aktivität durchgeführt werden. Bei Frauen mit möglichem vorgängigen HPV-Kontakt durch sexuelle Aktivität betrug der Schutz vor HPV-16/18-assoziierten intraepithelialen Neoplasien nur noch 44 %.

Die Immunität nach HPV-Impfung bleibt mindestens fünf Jahre erhalten. Beide Pharmakonzerne planen bei ihren Studienpatientinnen Nachfolgeuntersuchungen, die bis mindestens 14 Jahre nach der 3. Spritze erfolgen sollen, um die Frage der Langzeitimmunität zu klären. Eine partielle Kreuzimmunität gegen HPV 31 und 45 konnte für Gardasil® nachgewiesen werden. Somit scheint diese Impfung gegen 78 % der HPV-Infektionen mit onkogenen Typen zu schützen.

Screeninguntersuchungen

Die Effektivität des Screenings mittels Zervixzytologie wurde nie in randomisierten Studien untersucht [5], trotzdem zeigte die sekundäre Prävention des Zervixkarzinoms durch den regelmäßigen Abstrich eine hohe Erfolgsrate. In Finnland konnte beispielsweise die Inzidenz des Zervixkarzinoms um 70 % gesenkt werden.

Anders formuliert konnte also auch ein gut organisiertes Screeningprogramm das Zervixkarzinom nicht eliminieren. In England hatten 60 % der unter 45-jährigen Frauen, welche an einem Zervixkarzinom verstarben, an einem Screeningprogramm teilgenommen [6]. Wird der Abstrich in regelmäßigen Intervallen wiederholt, beträgt die Sensitivität des Screenings ca. 90 %. Die Spezifität der Zervixzytologie liegt bei 86 bis 100 % [7]. Eine gleichzeitig mit der Abstrichentnahme durchgeführte Kolposkopie kann die Sensitivität steigern.

Die HPV-Testung weist eine wesentlich höhere Sensitivität als der PAP-Abstrich auf, dies aber auf Kosten der Spezifität. Bei einem alleinigen HPV-Test würden mehr Frauen zu kolposkopischen Untersuchungen zugewiesen, und dies würde höhere Kosten verursachen [8]. In den USA wird der HPV-Test parallel zum Zervixabstrich ab dem 35. Lebensjahr regelmäßig empfohlen. Bei jüngeren Frauen ist das Zervixkarzinom nur sehr selten, die Prävalenz der HPV-Infektionen jedoch höher (24 % im Alter von 21 bis 30 Jahren). Somit würde eine alleinige HPV-Testung von Frauen unter 30 Jahren eine enorme Anzahl von unnötigen Folgeinterventionen nach sich ziehen.

Die Tabelle zeigt eine Übersicht der Empfehlungen verschiedener Organisationen in unterschiedlichen Ländern zu Screening und Prävention des Zervixkarzinoms.

Zervixkarzinom-Screening nach HPV-Impfung

Die Prävention des Zervixkarzinoms ist mit der HPV-Impfung nicht abgeschlossen. Das schlimmste Szenario wäre, wenn sich die geimpfte Frau im falschen Glauben der absoluten Sicherheit wiegt und gar keine Screeninguntersuchungen mehr vornimmt. Es besteht weiterhin ein 20- bis 30-prozentiges Risiko, durch einen der 13 anderen High-Risk-HPV-Typen infiziert zu werden und an einem Zervixkarzinom zu erkranken. Zudem weiß man noch nicht genau, wie lange die Impfimmunität anhält und inwiefern und wann eine Auffrischimpfung notwendig sein wird. Es ist auch möglich, dass in einer Bevölkerung mit hoher Impfrate die Prävalenz anderer onkogener Viren steigt und somit die Inzidenz des Zervixkarzinoms wieder zunimmt. Bis jetzt gibt es allerdings keine Daten, welche auf eine solche Verschiebung der HPV-Prävalenz schließen lassen. Ein Argument gegen ein solches Szenario ist, dass Mischinfektionen mit verschiedenen HPV-Typen häufig sind, sodass sich die verschiedenen HPV-Typen nicht gegenseitig den Wirt streitig machen. Somit wird nicht erwartet, dass die Prävalenz anderer onkogener HPV-Typen absolut ansteigt.

Künftige Screeningstrategien

Überlegungen für ein zukünftiges Zervixkarzinom-Screeningprogramm müssen vermehrt das individuelle Risiko für die Entwicklung eines Zervixkarzinoms berücksichtigen. Dies wird beeinflusst durch das Alter (Risiko des vorgängigen HPV-Kontakts), die aktuelle Zervixzytologie, den aktuellen HPV-Status und die Impfanamnese. So hat eine 33-jährige Frau mit normaler Zervixzytologie und negativem HPV-Test ein Risiko von unter 1 %, in den nächsten fünf Jahren eine CIN III oder ein Karzinom zu entwickeln. Für eine geimpfte Frau wird dieses Risiko wahrscheinlich noch niedriger ausfallen. Hingegen besteht für eine 33-jährige Frau mit hochgradig suspekter Zytologie und einem HPV-16-Infekt ein 80%iges Risiko.

Es ist aufgrund der Effektivität der HPV-Impfung durchaus denkbar, dass die Empfehlungen bezüglich Zervixkarzinom-Screening geändert werden. Um diese Empfehlungen jedoch generell anpassen zu können, braucht es eine hohe Durchimpfungsrate. Zudem muss zuerst ein Rückgang der Inzidenz von Krebsvorstufen nachgewiesen werden, bevor ein bewährtes System verändert wird. Individualisierte Risk-Tools sind in Entwicklung und werden uns demnächst zur Verfügung stehen [10].


Genehmigter und bearbeiteter Nachdruck aus Ars medici 1/2010


Literatur
1. Gray LA. Carcinoma-in-situ and dysplasia of the cervix. JJ Ann Surg. 1960; 151: 951—960.
2. zur Hausen H. Attempts to detect virus-secific DNA in human tumors. Nucleic acid hybridizations with complementary RNA of human wart virus. Int J Cancer. 1974; 13: 650—656.
3. Castellsagué X. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 303—315.
4. Mariani L. Vaccination and screening programs: harmonizing prevention strategies for HPV-related diseases. J Exp Clin Cancer Res. 2008; 27: 84.
5. Barzon L. Guidelines of the Italian Society for Virology on HPV testing and vaccination for cervical cancer prevention. Infect Agent Cancer. 2008; 3: 14.
6. Boyle P. Screening. Eur Respir J Suppl. 2003; 39: 3s–15s.
7. Macgregor. Screening for cervical intraepithelial neoplasia in north east Scotland shows fall in incidence and mortality from invasive cancer with concomitant rise in preinvasive disease. BMJ. 1994; 308: 1407—1411.
8. Ronco G. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening: randomised controlled trial. BMJ. 2007; 335: 28.
9. McCredie MRE, Sharples KJ, Paul C, Baranyai J, Medley G, Jones RW, Skegg DCG. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008; 9: 425—434.
10. Katki HA, Wacholder S, Solomon D, Castle PE, Schiffman M. Risk estimation for the next generation of prevention programmes for cervical cancer. Lancet Oncol. 2009; 10: 1022—1023.

Interessenkonflikte:
keine deklariert

PD Dr. med. Mathias K. Fehr


Kontakt:
PD Dr. med. Mathias K. Fehr
Frauenklinik Kantonsspital Frauenfeld
CH-8501 Frauenfeld

Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2011; 33 (12) Seite 16-18