Ein Zombie weilt unter uns: eine Kreatur aus falsch interpretierten Studiendaten der Womens Health Initiative (WHI). Sie müsste längst unter einer Fülle von Evidenz begraben sein, doch sie weigert sich zu sterben. Am 14. Weltkongress der International Menopause Society (IMS), der im Mai 2014 in Cancun, Mexiko, stattgefunden hat, wurden zahlreiche Studien präsentiert, die den großen Nutzen und das vergleichsweise kleine Risiko der menopausalen Hormontherapie (MHT) belegen. Die dominierenden Themen waren einerseits die protektiven Wirkungen am Herz-Kreislauf-System und am Skelett und andererseits die Risiken für venöse Thromboembolien und Brustkrebs.

Im Herbst 2012, zehn Jahre nach der ersten Veröffentlichung der WHI-Studie, hatte die IMS in einem Workshop [22], an dem Experten aus 24 Ländern teilnahmen, die neues­ten evidenzbasierten Daten analysiert und in der Folge ihre aktuellen Empfehlungen [10] sowie, gemeinsam mit sechs anderen führenden wissenschaftlichen Fachgesellschaften, eine Kurzfassung als „globalen Konsensus“ publiziert [11].

Die IMS-Empfehlungen – sie werden demnächst auch in deutscher Sprache vorliegen [3] – umfassen sämtliche Aspekte der MHT, von der Behandlung klimakterischer, d. h. vasomotorischer, psychischer und urogenitaler Beschwerden über die differenzierte Anwendung verschiedener Wirkstoffe bis zu Präventionsstrategien chronischer Erkrankungen. Hier werden die für die tägliche Praxis relevanten Grundlagen und Prinzipien einer dem neuesten Wissensstand entsprechenden MHT dargestellt. Schwerpunkte bilden die Anwendung der MHT in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen und der Osteoporose bei gleichzeitiger Minimierung des Risikos für das Mammakarzinom und thromboembolische Komplikationen.

Terminologie

Die Vertreter der führenden Menopausegesellschaften haben sich darauf geeinigt, für Östrogen-, Progestogen- und kombinierte Therapien den Begriff „Menopausale Hormontherapie“ (MHT) zu benutzen [11].

Als Östrogene werden hauptsächlich das natürliche Östradiol (E2) oder die aus dem Harn schwangerer Stuten gewonnenen konjugierten Östrogene (CEE) verwendet.

Unter dem Sammelbegriff Progestogene versteht man einerseits das natürliche Progesteron (P4) und andererseits verschiedene, im Allgemeinen als Gestagene bezeichnete synthetische Substanzen [15]. Beide werden im Rahmen der MHT eingesetzt.

Den prä-, peri- und postmenopausalen Phasen des Klimakteriums, die klinisch durch regelmäßige, unregelmäßige und keine Menstruationen gekennzeichnet sind, liegen charakteris­tische hormonelle Veränderungen zugrunde. In der Perimenopause finden sich (gering) erhöhte Spiegel des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) neben normal hohen bis erhöhten Östradiol (E2)- und niedrigen Progesteron (P4)-Spiegeln. Sie können beträchtlich fluktuieren und temporär als prä- oder postmenopausale Werte missinterpretiert werden. Im Gegensatz dazu sind in der Postmenopause die FSH-Spiegel konstant erhöht und die E2- und P4-Spiegel konstant erniedrigt (Abb. 1).

Wann welche MHT?

Klimakterische Beschwerden, vor allem Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Schlafstörungen, Launenhaftigkeit und depressive Verstimmungen, treten oft schon mehrere Jahre vor der Menopause – der letzten spontanen Menstruationsblutung  – auf. Sie können in dieser Phase, in der die E2-Spiegel noch hoch, die P4-Spiegel aber schon niedrig sind und die Patientinnen häufig unter Wasserretention, Völlegefühl und Mastodynie leiden, sehr gut mit oral zu verabreichendem mikronisiertem (mic) P4, aber nicht mit synthetischen Ges­tagenen behandelt werden. Denn P4 hat sowohl diuretische als auch positiv psychotrope Eigenschaften. Der günstige Einfluss auf die Psyche ist u. a. von genügend hohen Konzentrationen wichtiger P4-Metaboliten, den Allopregnanolonen, abhängig. Sie können nur bei oraler Anwendung von mic P4 erreicht werden [9]. Ein sequenzieller Darreichungsmodus, z. B. 200 mg über 12 bis 14 Tage, mit dem auch Abbruchblutungen ausgelöst werden können, ist zu bevorzugen.

Erst bei niedrigen E2-Spiegeln ist eine kombinierte Östrogen-Progestogen-Therapie angezeigt, wobei peri- oder knapp postmenopausal zur kontinuierlichen Östrogensubstitution der Progestogen-Zusatz am besten sequenziell erfolgen sollte, um Zwischenblutungen zu vermeiden. Nach ein bis zwei Jahren kann man auf einen kontinuierlich kombinierten, den individuellen Erfordernissen anzupassenden Darreichungsmodus umstellen, z. B. durch die tägliche Verabreichung von 100 mg mic P4 (vgl. auch Tabelle 1).

Prinzipiell soll, v. a. hinsichtlich der kardiovaskulären Prävention, möglichst in der Peri- oder frühen Postmenopause mit der MHT begonnen werden; jedenfalls aber innerhalb des sogenannten „Window of Opportunity“, das bis maximal zehn Jahre postmenopausal bzw. bis zum 60. Lebensjahr für den Beginn einer MHT offensteht [17].

Kardioprotektive Wirkung der MHT

Der Einfluss einer MHT auf kardiovaskuläre Erkrankungen ist wegen deren hoher Prävalenz, Morbidität und Mortalität von enormer Bedeutung. Die aus Beobachtungsstudien bekannte Reduktion des kardiovaskulären Risikos um etwa 40 % wurde in der WHI-Studie bestätigt, allerdings nur bei Frauen, die nach Hysterektomie zwischen dem 50. und 59. Lebensjahr mit einer Östrogenmonotherapie (CEE) begonnen hatten [21]. Bei Frauen der gleichen Altersgruppe, die mit CEE plus Medroxyprogesteronazetat (MPA) behandelt wurden, war nur mehr eine geringe Reduktion zu sehen und ältere Frauen hatten mit dieser Kombinationstherapie ein erhöhtes Risiko [23].

Eine kardioprotektive Wirkung ist nur bei Beginn einer MHT im „Window of Opportunity“ zu erwarten [17]. Außerdem ist der Effekt von MPA auf die arteriellen Gefäße kontraproduktiv, wie in Tierversuchen bereits in den 1990er Jahren anhand der Größe atheromatöser Plaques in Koronargefäßen gezeigt werden konnte. Östrogene, sowohl E2 als auch CEE, können dagegen deren Ausdehnung um mehr als die Hälfte reduzieren. Während P4 diese Wirkung unterstützt, hebt MPA sie zur Gänze auf [1, 2]. 2004 konnte die Ursache dafür eruiert werden: P4 unterstützt die durch Östrogene geförderte Stickoxid (NO)-Synthese in humanen Endothelzellen, MPA aber hemmt sie und macht damit den kardioprotektiven E2-Effekt zunichte [19].

Schließlich wird auch die Blutdruckregulation über die Aktivitäten der Sexualhormone im Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflusst. Höhere, meist durch orale Zufuhr erreichte Östrogenkonzentrationen können die Aldosteron-Synthese steigern und zu Wasserretention und Blutdruckanstieg führen. Während P4 mit seiner Aldosteron-antagonistischen Wirkung die Diurese fördert und einem Blutdruckanstieg entgegenwirkt, fehlen den synthetischen Gestagenen diese ausgleichenden Eigenschaften [4].

Osteoporose

Sämtliche Studien zur Therapie und Prävention der Osteoporose mittels MHT belegen die ausgezeichnete Wirkung praktisch aller Östrogen- und Östrogen-Progestogen-Präparate. E2 ist ein potenter Stimulationsfaktor der Osteoprotegerin (OPG)-Synthese in menschlichen Osteoblasten und hemmt damit die Reifung und Aktivität der Osteoklasten und in der Folge die Knochenresorption [13]. In den Empfehlungen der IMS wird die MHT bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Risiko, die jünger als 60 Jahre sind oder sich innerhalb von zehn Jahren nach der Menopause befinden, als First-Line-Therapie zur Prävention und Behandlung der Osteoporose und der durch sie verursachten Frakturen ausgewiesen [10, 11]. Eine aus irrationalen Gründen (Zombie-Phänomen) abgesetzte oder verabsäumte MHT kann nicht nur schwerwiegende Folgen für die betroffenen Frauen haben, sondern auch beträchtliche gesundheitsökonomische Konsequenzen nach sich ziehen. In einer amerikanischen Studie wurde eine Risikoerhöhung für Hüftfrakturen um 55 % durch den Rückgang der MHT seit 2002 nachgewiesen (trotz einer Steigerung der Bisphosphonat-Verordnungen in diesem Zeitraum von 8 % auf 23 %) (Abb. 2) [14].

Auch ohne klimakterische Beschwerden ist eine MHT im „Window of Opportunity“ durchaus indiziert, insbesondere dann, wenn eine „ganzheitliche“ einer knochenspezifischen Therapie vorzuziehen ist. Dabei gilt es jene Wirkstoffe auszuwählen, mit denen potenzielle Risiken und Nebenwirkungen der MHT möglichst vermieden werden können. Eigene Daten zeigten, dass Frauen, die 0,75 mg E2 tgl. transdermal als Gel oder 1 mg E2 tgl. oral anwendeten, sowohl an der Lendenwirbelsäule als auch an der Hüfte signifikant höhere Knochendichtewerte aufwiesen als Frauen, die 0,78 mg E2 als Pflaster oder 0,625 mg CEE oral erhielten [5].

Venöse Thromboembolien

„Immer mehr Daten weisen darauf hin, dass nicht-oral verabreichte Östrogene nur ein geringes oder gar kein erhöhtes Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) haben und sie deshalb als die Therapie der Wahl für Frauen mit thromboembolischen Risikofaktoren, bei denen eine MHT sinnvoll ist, anzusehen sind“, heißt es in den IMS-Empfehlungen [3]. Während oral aufgenommene Östrogene unmittelbar nach ihrer Resorption die Leber erreichen und dort die Produktion von Gerinnungsfaktoren ankurbeln, gelangt der größte Teil des transdermal verabreichten E2 direkt in die Zielgewebe und führt nicht zu einer erhöhten Gerinnungsaktivität.

In der französischen ESTHER-Studie betrugen die relativen Risiken (RR) für VTE bei Anwenderinnen oraler und transdermaler Östrogene 4, 2 und 0,9 – verglichen mit Nicht-Anwenderinnen [6]. Auch in anderen Studien wurde bei transdermaler Anwendung kein erhöhtes VTE-Risiko gefunden [16, 20]. Die kombinierte Verabreichung von P4 ändert daran nichts, die meisten synthetischen Gestagene hingegen, besonders MPA, können das Risiko zusätzlich erhöhen.

Mammakarzinom

Die in der ersten WHI-Publikation – bei Frauen, die 0,625 mg CEE plus 2,5 mg MPA erhalten hatten und zu Beginn dieser „Therapie“ älter als 63 Jahre waren – erhöhte Inzidenz an Mammakarzinomen [23] hatte dazu geführt, dass bis heute in Laien- und schlecht informierten medizinischen Kreisen Hormone generell als „gefährlich“ angesehen werden (Zombie-Phänomen [18]). Eine große Zahl seither veröffentlichter Studienresultate relativiert diese naive Schlussfolgerung und zeigt, dass zwar MPA und andere synthetische Gestagene zu einer Risikoerhöhung beitragen können, dass aber mic P4 das Risiko nicht erhöht.
In der bekannten E3N-Kohortenstudie wurden mehr als 80 000 Frauen durchschnittlich acht Jahre beobachtet und das RR für invasive Mammakarzinome, abhängig von der Art der MHT und des Progestogens, ermittelt. Im Vergleich mit keiner MHT war das RR einer Östrogen-Monotherapie mit 1,3 signifikant erhöht. Unter den Kombinationstherapien variierte das Risiko, abhängig von der Art des Progestogens, erheblich: Für das transdermale E2-Gel plus mic P4 oral war das RR 1,0, für Östrogen-Dydrogesteron 1,2 (nicht sign.) und für andere Östrogen-Gestagen-Kombinationen, die sich untereinander kaum unterschieden, war es 1,7 (sign.). Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass die Wahl der Progestogen-Komponente von entscheidender Bedeutung ist (Abb. 3) [12].

Eine vor kurzem publizierte Fall-Kontroll-Studie bestätigte diese Ergebnisse: RR für mic P4 0,8, für synth. Gestagene 1,7; wobei für Progesteron-Derivate das Risiko deutlich niedriger als für Testosteron-Derivate war (1,6 vs. 3,4). Bei mehr als vierjähriger Anwendung war das Risiko in den synth. Gestagen-Gruppen signifikant höher als bei kürzerer Anwendung, nur in der mic P4-Gruppe betrug es weiterhin 0,8 [7].

Das karzinogene Potenzial von E2 in Kombination mit mic P4 oder MPA wurde auch in Zellkulturen humaner Mammaepithelzellen direkt verglichen: mic P4 wirkte antiproliferativ und proapoptotisch und förderte die zelluläre Differenzierung; hingegen wirkte MPA mitogen und antiapoptotisch und unterstützte die zelluläre Differenzierung nicht. Dabei scheint die Glukokortikoid-Aktivität von MPA von zentraler Bedeutung zu sein [8].

Die Fülle evidenzbasierter Studiendaten zu der hohen Effizienz und Sicherheit einer MHT mit transdermalem E2 und oralem mic P4 hat dazu geführt, dieser Wirkstoffkombination gegenüber anderen Formen der MHT den Vorzug zu geben. Es ist zu hoffen, dass v. a. die mehrfach bestätigten Resultate zum nicht erhöhten Brustkrebsrisiko dazu beitragen, den Skeptikern die irrationale Angst vor den „gefährlichen“ Hormonen zu nehmen, und es gelingt, mit einem rationalen Zugang der MHT wieder zum Aufschwung und damit vielen hunderttausenden Frauen zu einer besseren Lebensqualität zu verhelfen.

practia - Hormonersatz
Zu o. g. Thema gibt es auf der diesjährigen practica das Seminar „Wechseljahre­ – Wandeljahre: Abschied und Chancen“, 22.10.2014., 9:00 Uhr bis 12:30 Uhr, Seminarleiterin: Dr. med. Petra Feind-Zehr


Literatur
1 Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB et al. (1990) Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-beta estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis 10:1051-7
2 Adams MR, Register TC, Golden DL et al. (1997) Medroxyprogesterone acetate antagonizes inhibitory effects of conjugated equine estrogens on coronary artery atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 17:217-21
3 Boschitsch E (2014, zur Publikation eingereicht) Aktualisierte Empfehlungen 2013 der ‚International Menopause Society‘ zur menopausalen Hormontherapie und zu Präventionsstrategien im mittleren Lebensalter. Deutsche Übersetzung der Referenz 10
4 Boschitsch E, Mayerhofer S, Magometschnigg D (2010) Hypertension in women: the role of progesterone and aldosterone. Climacteric 13:307-13
5 Boschitsch E (2014) Transdermal Estradiol Gel and Oral Progesterone: 20 Years of Real-World Experience in a Menopause and Osteoporosis Clinic. 14. Weltkongress der Int Menopause Soc, Cancun, Mexiko, Mai 2014
6 Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G et al. (2007) Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens. Circulation 115:840-45
7 Cordina-Duverger E, Truong T, Anger A (2013) Risk of breast cancer by type of menopausal hormone therapy: a case-control study among post-menopausal women in France. PLoS One 8:e78016
8 Courtin A, Communal L, Vilasco M et al. (2012) Glucocorticoid receptor activity discriminates between progesterone and medroxyprogesterone acetate effects in breast cells. Breast Cancer Res Treat 131:49-63
9 de Lignieres B, Dennerstein L, Backstrom T. (1995) Influence of route of administration on progesterone metabolism. Maturitas 21:251-7
10 de Villiers TJ, Pines A, Panay N et al. (2013) Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 16:316-37
11 de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, et al. (2013) Global Consensus Statement on Menopausal Hormone Therapy. Climacteric 16:203-4
12 Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F (2008) Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 107:103-11
13 Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR et al. (1999) Estrogen stimulates gene expression and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cells. Endocrinology 140:4367-70
14 Karim R, Dell RM, Greene DF et al. (2011) Hip fracture in postmenopausal women after cessation of hormone therapy: results from a prospective study in a large health management organization. Menopause 18:1172-7
15 Menopause glossary of the NAMS http://www.menopause.org/for-women/menopause-glossary, Zugriff 19.05.2014
16 Renoux C, Dell‘Aniello S, Suissa S (2010) Hormone replacement therapy and the risk of venous thromboembolism: a population-based study. J Thromb Haemost 8:979-86
17 Salpeter SR, Cheng J, Thabane L et al. (2009) Bayesian meta-analysis of hormone therapy and mortality in younger postmenopausal women. Am J Med 122:1016-1022
18 Sarrel PM (zitiert Paul Krugman) (2014) Mortality Toll of Estrogen Avoidance. 14. Weltkongress der Int Menopause Soc, Cancun, Mexiko, Mai 2014
19 Simoncini T, Mannella P, Fornari L et al. (2004) Differential signal transduction of progesterone and medroxyprogesterone acetate in human endothelial cells. Endocrinology 145:5745-56
20 Sweetland S, Beral V, Balkwill A et al. (2012) Million Women Study Collaborators. Venous thromboembolism risk in relation to use of different types of postmenopausal hormone therapy in a large prospective study. J Thromb Haemost 10:2277-86
21 WHI Steering Committee (2004) Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA 291:1701–12
22. Workshop der International Menopause Society im November 2012 in Paris gemeinsam mit der American Society for Reproductive Medicine, der Asia Pacific Menopause Federation, der Endocrine Society, der European Menopause and Andropause Society, der International Osteoporosis Foundation und der North American Menopause Society.
23 Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288:321-333



Autor:

Prim. Dr. Ewald Boschitsch

FA für Gynäkologie und Osteologe (DVO)
Ambulatorium für Klimakterium und Osteoporose (KLIMAX)
A-1060 Wien

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.


Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2014; 35 (14) Seite 36-42