Für Typ-2-Diabetiker, die auf eine längere Krankheitsdauer und diverse Komorbiditäten blicken, ist eine Insulintherapie das Mittel der Wahl – auch wenn es heute viele neue, spannende Therapieoptionen für Typ-2-Diabetes gibt. Am besten startet man mit einer Basalinsulintherapie. Im weiteren Verlauf kann diese durch prandiales Insulin ergänzt oder mit oralen Antidiabetika bzw. GLP-1-Rezeptoragonisten erweitert werden. Die Vorteile solcher Kombinationstherapien liegen auf der Hand: Der Patient hat ein geringeres Hypoglykämierisiko, muss seinen Blutzucker weniger oft kontrollieren und nimmt nicht zu.

Fallbeispiel
Ein 56 Jahre alter Patient hat seit fünf Jahren Diabetes mellitus Typ 2 und arbeitet als Abteilungsleiter in einem Logistikunternehmen. Die Diabetestherapie erfolgte bislang mit Metformin 2 x 1.000 mg/Tag. Das HbA1c stieg im zurückliegenden Jahr von 6,5 % (48 mmol/mol) auf 7,8 % (62 mmol/mol) an.

Erheblich über dem Zielbereich liegen die Nüchternwerte mit 7 – 9 mmol/l (125 – 160 mg/dl), deshalb wird die Behandlung um eine Basalinsulingabe ergänzt. Nach einem halben Jahr spritzt der Patient täglich 22 IE Insulin. Der Nüchternblutzucker bessert sich und liegt bei 5 – 6 mmol/l (90 – 110 mg/dl). Auch das HbA1c ist auf 6,4 % (46 mmol/mol) gesunken.

Nach weiteren vier Jahren verschlechtert sich die Stoffwechsellage erneut. Die Insulindosis wird auf 48 IE innerhalb eines Jahres erhöht, gelegentlich treten jetzt leichte Hypoglykämien auf. Die Nüchternwerte sind mit 7 – 8 mmol/l (125 – 145 mg/dl) dennoch zu hoch. Auch zwei Stunden postprandial steigt der Blutzucker auf über 11 mmol/l (200 mg/dl) an. Das HbA1c liegt bei 7,5 %.

Der Patient hat mittlerweile acht Kilo zugenommen (BMI 30,5 kg/m2) und wird jetzt in einer diabetologischen Schwerpunktpraxis behandelt. Dort erhält er nochmals eine Schulung und eine ergänzende Therapie mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten. Seine Insulindosis wird schrittweise auf 26 IE reduziert. Nach sechs Monaten liegen Blutzuckerwerte und HbA1c wieder im Zielbereich, Unterzuckerungen kommen seit einem Vierteljahr nicht mehr vor. Und der Diabetespatient hat zwei Kilo an Gewicht verloren.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes gibt es nur wenige Situationen, die einen raschen und unmittelbaren Beginn einer (intensivierten) Insulintherapie erfordern: Dazu zählt die Behandlung von Schwangeren mit Typ-2-Diabetes sowie von Frauen mit Gestationsdiabetes, die durch eine Ernährungsumstellung allein keine optimale Stoffwechseleinstellung erzielen. Auch können Operationen, Infekte, Begleiterkrankungen und deren Medikation (z. B. mit Kortikosteroiden) eine vorübergehende Insulintherapie notwendig machen. Die Patienten werden dabei in der Regel in der Schwerpunktpraxis oder in der Klinik behandelt.

Meist ist eine Insulintherapie bei Typ-2-Diabetes erst nach längerer Krankheitsdauer und nach Versagen der primären Pharmakotherapie (überwiegend mit Metformin) angezeigt. Bislang fehlt leider die Evidenz dafür, ob eine frühzeitige Insulintherapie einer oralen Zwei- oder Dreifachkombination überlegen ist. Für eine frühe Insulintherapie spricht die mögliche Erholung der Betazell-Funktion und das Fehlen absoluter Kontraindikationen. Das Hypoglykämierisiko, die häufige Gewichtszunahme und Einschränkungen in der Lebensführung gelten als Gegenargument. Bei der Therapiewahl müssen deshalb immer das Stadium der Erkrankung (Abb. 1) und die individuelle Situation des Patienten berücksichtigt werden (Tabelle 1).

Schulung muss sein!

Grundlage jeder Diabetestherapie ist eine adäquate Schulung. Obwohl es heute eine Vielzahl von Schulungsprogrammen gibt, sind sie nicht alle innerhalb der DMP (Disease-Management- Programme)-Verträge abrechenbar. Auch muss die schulende Praxis in der Diabetesschulung routiniert sein, um dem Patienten die notwendige Sicherheit im Umgang mit seiner Erkrankung zu vermitteln.

Eine weitere Voraussetzung für eine begründete Therapieentscheidung mit Insulin ist, dass der Patient seinen Blutzucker selbst kontrollieren kann. An drei bis vier aufeinanderfolgenden Tagen sollten Tagesprofile gemessen werden (morgens nüchtern und präprandial vor den Hauptmahlzeiten, zwei Stunden postprandial und vor der Nachtruhe).

Soll der Patient dann mit einer Insulintherapie starten, muss die geeignete Therapieform für ihn gefunden werden. Die Optionen möglicher Therapieregime sind vielfältig (Tabelle 2), das gilt auch für die heutigen Insuline (Tabelle 3, Abb. 3).

Hypoglykämierisiko beachten

Eine konventionelle Therapie (CT) mit Mischinsulin sollte – auch wenn die Leitlinien dies noch teilweise empfehlen – nur noch in Ausnahmefällen der Einstieg in die Insulinbehandlung sein. Das Risiko für Hypoglykämien liegt bei Mischinsulinen einfach höher. Für Patienten, die erhebliche postprandiale Blutzuckeranstiege und dabei nur gering erhöhte Nüchternwerte aufweisen, ist eine supplementäre Insulintherapie (SIT) eine mögliche Option. Alternativ kommen auch GLP-1-Rezeptoragonisten infrage. Bei den meisten Typ-2-Diabetikern stellen jedoch zu hohe Nüchternwerte das wesentliche Problem dar. Für diese Patientengruppe empfiehlt sich die Behandlung mit einem langwirksamen Basalinsulinanalogon (Insulin detemir oder Insulin glargin), unter Fortführung der bisherigen oralen Medikation (in der Regel Metformin).

Der große Vorteil dieser Therapiestrategie: Sie ist einfach anwendbar, das Risiko für Unterzuckerungen gering. Diese Therapieform ist daher auch gut für die Einstellung in der hausärztlichen Praxis geeignet. Begonnen wird mit der Gabe von 10 IE täglich, der geeignete Zeitpunkt ist vor der Nachtruhe. Für Patienten, die bei der Insulingabe auf Hilfe angewiesen sind, ist Insulin glargin vorteilhaft, weil die Applikation auch zu einem anderen Tageszeitpunkt erfolgen kann. Anhand des Nüchternblutzuckers wird die Insulindosis schrittweise angepasst. Diese Dosistitration kann vom Patienten nach Anleitung meist problemlos selbst vorgenommen werden. Dafür sollte man ihm ein leicht verständliches Schema aushändigen (Abbildung 2). In der Titrationsphase kann der Aufwand für Patient und Praxis deutlich reduziert werden, wenn Praxisbesuche (im Abstand von vier bis sechs Wochen) durch telefonische Konsultationen ergänzt werden.

Intensivierung der Insulintherapie und Kombination mit OAD

Wird mit einer basalunterstützten oralen Therapie (BOT) keine gute Stoffwechselkontrolle erreicht, muss die Therapie ausgeweitet werden. Dies kann durch zusätzliche prandiale Insulingaben geschehen – mit dem Ziel einer intensivierten Insulintherapie. In den meisten Fällen ist diese aufwendige Einstellung, die eine erneute Schulung erforderlich macht, Aufgabe der Schwerpunktpraxis. Dort kann auch abgeklärt werden, ob andere Kombinationstherapien infrage kommen. Als potenzielle Kombinationspartner sind – neben Metformin – SGLT-2-Inhibitoren, Acarbose und Pioglitazon sowie GLP-1-Rezeptoragonisten verfügbar.

Eine Kombination von Insulin mit Sulfonylharnstoffen sollte wegen des Hypoglykämierisikos und der erhöhten kardiovaskulären Mortalität unterbleiben. Pioglitazon kann in Deutschland heute nur noch in begründeten Ausnahmefällen verordnet werden. Acarbose wird wegen häufiger gastrointestinaler Nebenwirkungen und der recht moderaten Blutzuckersenkung bei hohen Tagestherapiekosten ebenfalls nur wenig eingesetzt. SGLT-2-Inhibitoren eignen sich als Kombinationspartner von Insulin für ausgewählte Patienten.

Eine signifikante Senkung der kardiovaskulären Mortalität durch Empagliflozin konnte die EMPA-REG OUTCOME Studie im letzten Jahr nachweisen. Insbesondere bei Hochrisiko-Patienten mit längerer Diabetesdauer und bereits bestehender kardiovaskulärer Erkrankung sollte deshalb die Behandlung mit Empagliflozin zusätzlich zur bestehenden Therapie erwogen werden.

Insulin und GLP-1-Rezeptoragonisten

Die Kombination einer Basalinsulintherapie mit GLP-1-Rezeptoragonisten ist eine pathophysiologisch sinnvolle Option, um die Stoffwechsellage bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu verbessern. Ohne das Risiko einer Hypoglykämie zu steigern, kann das HbA1c gesenkt und häufig auch eine Gewichtsreduktion erreicht werden. Das kurzwirksame Exenatid wird dabei zu den beiden kohlenhydratreichsten Mahlzeiten verabreicht und ist besonders effektiv bei sehr hohen postprandialen Blutzuckerspitzen. Von den langwirksamen Präparaten sind Liraglutid (1 x tägliche Gabe), Dulaglutid (1 x wöchentlich) und das in Deutschland selten angewandte Albiglutid (ebenfalls 1 x wöchentliche Gabe) zur Kombination mit einem Basalinsulin zugelassen. Die Indikationsstellung zu der ebenfalls möglichen Kombination einer intensivierten Insulintherapie mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten sollte der Schwerpunktpraxis vorbehalten sein.


Literatur:
Lovre, D. and V. Fonseca (2015). "Benefits of timely basal insulin control in patients with type 2 diabetes." J Diabetes Complications 29(2): 295-301.
Mannucci, E., S. Giannini and I. Dicembrini (2015). "Cardiovascular effects of basal insulins." Drug Healthc Patient Saf 7: 113-120.
Meah, F. and R. Juneja (2015). "Insulin tactics in type 2 diabetes." Med Clin North Am 99(1): 157-186.
von Bibra, H., T. Siegmund, I. Kingreen, M. Riemer, T. Schuster and P. M. Schumm-Draeger (2016). "Effects of analogue insulin in multiple daily injection therapy of type 2 diabetes on postprandial glucose control and cardiac function compared to human insulin: a randomized controlled long-term study." Cardiovasc Diabetol 15(1): 7.
Eng, C., C. K. Kramer, B. Zinman and R. Retnakaran (2014). "Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis." The Lancet 384(9961): 2228-2234.
Rys, P., P. Wojciechowski, A. Rogoz-Sitek, G. Niesyczynski, J. Lis, A. Syta and M. T. Malecki (2015). "Systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials comparing efficacy and safety outcomes of insulin glargine with NPH insulin, premixed insulin preparations or with insulin detemir in type 2 diabetes mellitus." Acta Diabetol 52(4): 649-662.
Brunton, L. L., L. S. Goodman, A. Gilman and B. A. Chabner (2011). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics [DVD incl.]. New York, NY [u.a.], McGraw-Hill Medical.
AWMF (2013). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes Langfassung. AWMF-Register:Nr.: nvl-001g.
Inzucchi, S. E., R. M. Bergenstal, J. B. Buse, M. Diamant, E. Ferrannini, M. Nauck, A. L. Peters, A. Tsapas, R. Wender and D. R. Matthews (2015). "Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes." Diabetes Care 38(1): 140-149.
Zinman, B., C. Wanner, J. M. Lachin, D. Fitchett, E. Bluhmki, S. Hantel, M. Mattheus, T. Devins, O. E. Johansen, H. J. Woerle, U. C. Broedl, S. E. Inzucchi and E.-R. O. Investigators (2015). "Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes." N Engl J Med 373(22): 2117-2128.


Autor:

Toralf Schwarz

Praxis für Innere Medizin
Diabetologische Schwerpunktpraxis
04442 Zwenkau

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.



Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2016; 38 (15) Seite 44-49