Die Diabetestherapie hat in den letzten Jahren eine Trendwende erlebt: Moderne Medikamentenklassen eröffnen dem behandelnden Arzt heute ganz neue Therapieoptionen. Das freut die Diabetesexperten, Allgemeinmedizinern bereitet die große Auswahl eher Kopfzerbrechen. Die deutsche Leitlinie zur Therapie des Typ-2-Diabetes gibt hier nur wenig Hilfestellung und erscheint auch angesichts der jüngsten Studienergebnisse – zumindest bei Hochrisikopatienten – als veraltet. Einen Überblick über die aktuellen Nicht-Insulin-Therapeutika bietet dieser Beitrag.

Der Fall
Ein 65-jähriger Mann hat seit vier Jahren Typ-2-Diabetes und ist mit zweimal 500 mg Metformin pro Tag eingestellt. Der aktuelle HbA1c-Wert liegt bei 10,6 %. Er wiegt 106,7 kg und hat einen BMI von 30,4 kg/m2. Die Nierenfunktion (eGFR) beträgt 79 ml/min.

An Begleiterkrankungen weist er seit 2015 eine 3-Gefäßerkrankung mit Z.n. Stentimplantation in der RIVA auf. Zwei Jahre zuvor gab es bereits eine pAVK Stadium IIa mit Z. n. aortobifemoralem Bypass.

Wie ist der HbA1c-Zielbereich des Patienten? Welche Intensivierung der Therapie ist sinnvoll?

Für eine erfolgreiche Diabetesbehandlung sollte der Arzt mit dem Patienten immer einen individuellen HbA1c-Zielbereich festlegen [1, 2]. Dieser orientiert sich an der Erkrankungsdauer, am Alter und der Lebenserwartung des Diabetespatienten, aber auch an den Begleitumständen der Therapie. Liegen keine Folgeerkrankungen vor, ist die Motivation des Patienten in der Regel hoch. Man kann mit ihm auch durchaus einen niedrigeren HbA1c-Zielbereich von < 6,5 % vereinbaren, wenn die vorgesehene Medikation ein geringes Unterzuckerungsrisiko hat beziehungsweise kein endogenes Hypoglykämiepotenzial beinhaltet (Übersicht 1). Werden Substanzen wie Insuline oder Sulfonylharnstoffe eingesetzt, ist ein HbA1c-Zielbereich über 7,0 % anzustreben.

Im Rahmen der Nationalen Diabetesleitlinie gilt als erste therapeutische Maßnahme eine entsprechende Basisschulung des Patienten. Durch Ernährungs- und Lebensstilmodifikation, verbunden mit einer Gewichtsreduktion, kann die Diabeteseinstellung in jedem Erkrankungsstadium nachhaltig verbessert werden [2]. Reicht diese Intervention nicht aus, ist nach drei bis sechs Monaten eine medikamentöse Therapie mit Metformin einzuleiten.

Eine relative oder absolute Metformin-Unverträglichkeit stellt hier oftmals einen limitierenden Faktor dar, der nur eine geringe Dosis oder gar keine Medikation mit Biguaniden zulässt. Insgesamt sind die Daten und der Wissensstand zur Metformin-Unverträglichkeit jedoch eher dürftig [3]. Bei Verdacht auf diese Unverträglichkeit, die sich in der Regel durch gastrointestinale Nebenwirkungen bemerkbar macht, empfiehlt sich die Wahl eines laktosefreien Präparats, das in geringer Dosis gestartet und – beginnend mit 500 mg pro Tag – langsam alle ein bis zwei Wochen um 500 mg gesteigert wird. Bei morgendlichen Durchfällen kann der Arzt eine erste Tagesgabe am Mittag versuchen. Auch eine nächtliche Gabe kann sinnvoll sein, falls der Patient erhöhte Nüchternwerte hat. So kann der Arzt insbesondere die nächtliche Glukoneogenese abmildern. Der Nüchternblutzuckerwert sinkt um circa 30 – 40 mg/dl (1,6 – 2,2 mmol/l) [4].

Sollte nach drei bis sechs Monaten der individuelle HbA1c-Zielbereich nicht erreicht werden, ist eine Therapieintensivierung zu empfehlen. Hier sind mehrere Substanzen verfügbar, die – im Falle einer Metformin-Unverträglichkeit – auch als First-Line-Therapie eingesetzt werden können. Bei sehr hohen Ausgangs-HbA1c-Werten über 9,0 % oder bei geringem Optimierungspotenzial hinsichtlich Ernährung und Lebensstil kann auch initial eine Kombinationstherapie effektiv sein. Damit verkürzt man außerdem die durchschnittliche Latenz von etwa neun Monaten für jeden notwendigen therapeutischen Eskalationsschritt [5].

Sulfonylharnstoffe – schlecht fürs Herz?

Kontrovers diskutiert, aber immer noch gern verordnet sind Sulfonylharnstoffe. In der aktuellen Diskussion wird immer wieder deren ungünstige kardiovaskuläre Wirkung kritisiert, die bis heute allerdings nicht zweifelsfrei bewiesen wurde [6, 7]. Eine derzeit laufende Vergleichsstudie mit Linagliptin, einem DPP-4-Hemmer, soll nun endlich Klarheit schaffen. Die UKPDS-Studie Ende der 1990er-Jahre, die eine intensivierte Einstellung mit Metformin, Glibenclamid oder Insulin gegenüber einer konventionellen Therapie verglich, konnte sogar eine Reduktion von mikrovaskulären Ereignissen unter der intensivierten Gabe von Sulfonylharnstoffen nachweisen [8]. Bei der antihyperglykämen Potenz zeigt die Substanzklasse eine recht gute Wirksamkeit, auch wenn diese nicht bei allen Patienten mit Diabetes dauerhaft anhält und oftmals mit einer Gewichtszunahme einhergeht [9]. Hauptnebenwirkung der Sulfonylharnstoffe ist die Hypoglykämie, die vor allem bei kardiovaskulär vorerkrankten Patienten eine erhöhte Ereignisrate auslösen könnte [10]. Unterzuckerungen treten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion gehäuft auf.

Auf den Einsatz dieser Medikamentengruppe sollte deshalb bei bestimmten Patientengruppen ganz verzichtet werden: bei Diabetespatienten, die Hypoglykämien möglichst meiden sollen, bei Patienten, die eine Niereninsuffizienz unterhalb einer GFR von 60 ml/min zeigen, und bei kardiovaskulären Risikopatienten, also Personen mit manifester Arteriosklerose.

DPP-4-Hemmer

Die Klasse der Dipeptidylpeptidase(DPP)-4-Hemmer umfasst mittlerweile fünf Substanzen, von denen derzeit zwei auf dem deutschen Markt sind (Sitagliptin: Xelevia®, Januvia®; Saxagliptin: Onglyza®). Die Substanzen haben gemeinsame positive Effekte: Bei einem Ausgangs-HbA1c von 8 % bewirken sie eine Absenkung um 0,5 – 0,7 % [11]. Sie lösen selbst keine Hypoglykämien aus und sind gewichtsneutral. Von den Patienten werden sie sehr gut vertragen und können als eine der wenigen Substanzklassen bei eingeschränkter Nierenfunktion angewandt werden [12]. Hier sind bei den aktuell in Deutschland erhältlichen Präparaten jedoch Dosisanpassungen an die jeweilige Nierenfunktion nötig. In den Augen der Autoren lassen sich DPP-4-Hemmer wegen ihrer guten Verträglichkeit ideal bei alten Patienten einsetzen [13]. Einen Effekt über eine reine Glukosesenkung hinaus scheinen sie aber, im Hinblick auf ein reduziertes, kardiovaskuläres Risiko des Patienten, nicht zu haben. Die drei zu den Präparaten veröffentlichten Endpunktstudien weisen keine Senkung der Ereignisraten auf [14 – 16]. Bei Saxagliptin könnte – sogar im Gegenteil – die Hospitalisierungsrate durch eine dekompensierte Herzinsuffizienz leicht erhöht sein [16].

SGLT-2-Hemmer

Die jüngste Klasse der Nicht-Insulintherapeutika ist die Gruppe der Sodium-Glukose-linked-Transporter(SGLT)-2-Hemmer (Dapagliflozin: Forxiga®; Empagliflozin: Jardiance®). Diese Medikamentengruppe macht sich einen physiologischen Mechanismus der Zuckerrückgewinnung im Urin als Therapieprinzip zunutze. Durch eine Blockade dieser Transporter wird ein guter Teil der zuvor frei am Glomerulum filtrierten Glukose mit dem Urin ausgeschieden. Täglich kommt es so zu einem Glukoseverlust von etwa 60 – 70 g [17], wodurch mit einer HbA1c-Senkung von 0,7 – 0,8 % zu rechnen ist. Zudem verliert der Patient etwa zwei Kilo an Gewicht und seine Blutdruckwerte bessern sich. Eine Gabe ist je nach Präparat ab einer Nierenfunktion von 45 bzw. 60 ml/min möglich [17], darunter ist der glukosesenkende Effekt jedoch nicht nennenswert. Die gute Wirksamkeit erweist sich in jedem Erkrankungsstadium als vorteilhaft, da das Wirkprinzip nicht auf eine noch vorhandene Insulinsekretion angewiesen ist. SGLT-2-Hemmer lassen sich daher sinnvoll in der frühen Kombination mit Metformin, aber auch im Rahmen einer Insulintherapie einsetzen. Hauptnebenwirkungen sind das vermehrte Auftreten von genitalen Pilzinfektionen und eine gewisse Polyurie, die meist im Behandlungsverlauf nachlässt [17].

Hervorzuheben ist, dass eine Behandlung mit Empagliflozin als Vertreter dieser Substanzklasse bei kardiovaskulär vorerkrankten Patienten eine deutliche Mortalitätsreduktion erzielen konnte [18]. Zudem verzögerte das Präparat bei Diabetespatienten den Progress einer diabetischen Nephropathie und reduzierte damit die Dialysepflichtigkeit [19]. In der Studie verhinderte Jardiance® mehr als ein Drittel der aufgetretenen Todesfälle und senkte deren Häufigkeit – von 8,3 % bei den mit Plazebo behandelten Patienten – auf 5,7 % in der Therapiegruppe. Die Number needed to treat (NNT) betrug hier 41 [19]. Das Neuauftreten bzw. die Verschlechterung einer vorbestehenden Nierenerkrankung konnte unter Empagliflozin um 39 % gegenüber Plazebo (von 18,8 % unter Plazebo auf 12,7 %) reduziert werden.

Der Beginn einer Nierenersatztherapie als seltenes, aber für den Patienten einschneidendes Ereignis wurde um 55 % verringert (Plazebo: 0,6 % versus Empagliflozin: 0,3 %). Die Nierenfunktion, gemessen als eGFR, blieb erstaunlicherweise in der mit Jardiance® behandelten Gruppe am Ende der Medikationsphase gegenüber den Baselinewerten stabil, während sie unter Plazebo im Verlauf der Studiendauer um - 4,7 ml/min/1,73 m2 abnahm [18].

Therapie
Der Diabetiker im oben genannten Fall ist ein kardiovaskulärer Risikopatient. Aufgrund seines Alters und seiner Vorerkrankungen wäre ein HbA1c-Zielbereich von 6,5 – 7,0 % anzustreben, wenn dieser ohne nennenswertes Hypoglykämierisiko zu erreichen ist. Aufgrund der aktuellen Datenlage wäre der Einsatz eines SGLT2-Inhibitors (z.B. Jardiance®) oder eines GLP-1-Analogons (z.B. Victoza®) zu diskutieren. Ferner kann die Dosis der Metformindosierung auf 2.000 mg pro Tag angehoben werden. Der Patient wurde auf ein Kombinationspräparat aus Empagliflozin und Metformin (Synjardy® 12,5/1.000 mg zweimal täglich) umgestellt. In der Folgekonsultation zwei Monate nach der Umstellung verbesserte sich das HbA1c auf 7,4 %, wobei der Wert in den nächsten Wochen noch leicht rückläufig sein wird. Das Gewicht sank im gleichen Zeitraum um vier Kilo. Insgesamt sprach er damit gut auf den Therapiewechsel an. Im weiteren Verlauf zeigte sich der Patient hochmotiviert, seine Einstellung durch eine Lebensstiloptimierung zu verbessern.

GLP-1-Analoga

Als weitere Gruppe sind die GLP-1-Analoga (Dulaglutid: Trulicity®; Exenatid: Byetta®, Bydureon®; Liraglutid: Victoza®) zu nennen. Vertreter dieser Substanzgruppe werden subkutan gespritzt, wobei die Frequenz von Produkt zu Produkt variiert [20]. Die Wirkung von GLP-1-Analoga erfolgt im Wesentlichen über eine vermehrte Insulinsekretion aus den Betazellen des Pankreas. Beim Patienten kommt es durch eine verzögerte Magenentleerung und über eine direkte Wirkung auf das zentrale Hungerzentrum zur Appetithemmung [20]. Die Substanzgruppe ist eine der stärksten aktuell verfügbaren Optionen. Man kann – je nach Ausgangs-HbA1c – Senkungen zwischen 0,8 und 1,4 % erwarten, wobei hier individuelle Unterschiede recht ausgeprägt sind. Dies gilt auch für den Effekt auf das Körpergewicht, das unter Therapie um zwei bis vier Kilo sinkt. Weitere günstige Effekte sind auf den Blutdruck und die Blutfettwerte zu erwarten [20]. Welches Präparat angewandt wird, kann sich nach den Präferenzen des Patienten (tägliche Applikation versus einmal wöchentliche Gabe) richten. Bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten mit etablierter Arteriosklerose wäre aufgrund der aktuellen Datenlage eine bevorzugte Behandlung mit Liraglutid ratsam. In der LEADER®-Studie konnten mit Victoza® kardiovaskuläre Todesfälle signifikant um 15 % von 9,6 % auf 8,2 % verringert werden [21]. Als Hauptnebenwirkung gelten gastrointestinale Symptome und hier vor allem Übelkeit und Erbrechen. Diese fallen bei langsamer Dosissteigerung geringer aus [20].

Inwieweit die in den Studien erhobenen Daten für Empagliflozin und Liraglutid auf andere Vertreter der Substanzgruppe übertragbar sind, bleibt abzuwarten. Auch ein Vergleich der Studien untereinander sollte unterbleiben, da die Populationen und Studiendesigns zwar ähnlich, im Endeffekt aber eben doch nicht gleich gewesen sind.

Bedeutung der Studienergebnisse für den Praxisalltag

Beide Studien stellen einen Durchbruch in der Behandlung von Typ-2-Diabetespatienten dar. Da in die Untersuchungen ausschließlich Hochrisikopatienten mit bereits etablierter KHK oder hohem kardiovaskulären Risikoprofil eingeschlossen waren, lassen sich die Ergebnisse auf dieses Patientenkollektiv in der Praxis anwenden. Interessanterweise waren es in den Studien gerade Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die besonders von den GLP-1-Analoga profitierten. In diesem Hochrisikokollektiv lassen sich diese Substanzgruppen wohl direkt nach Metformin in die Therapiealgorithmen einbeziehen [22]. Bei der Entscheidung, welche der beiden verfügbaren Substanzen angewendet wird, sollte sich der Arzt am Nebenwirkungsprofil, der individuellen Verträglichkeit, den vorliegenden Komorbiditäten und eventuell am Preis der Substanzen orientieren. Für Patienten, die ein weniger ausgeprägtes Risikofaktorprofil zeigen, ist eine Datenübertragung hingegen schwierig und lässt bestenfalls eine höhere "Number needed to treat" erwarten, um ein entsprechendes Ereignis zu vermeiden. Ob die Ergebnisse aber in diesem Kollektiv reproduzierbar sind, muss erst noch gezeigt werden.


Referenzen:
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2. Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale VersorgungsLeitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes – Langfassung, 1. Auflage. Version 3. 2013, zuletzt geändert: April 2014. Available from: http://www.versorgungsleitlinien.de/themen/diabetes2/dm2_therapie; [cited: 11.01.2017]; DOI: 10.6101/AZQ/000203
3. Bonnet F, Scheen A. Understanding and overcoming metformin gastrointestinal intolerance. Diabetes Obes Metab. 2016 Dec 17. doi: 10.1111/dom.12854. [Epub ahead of print]
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Autor:

Prof. Dr. med. Gottfried Rudofsky

Leitender Arzt Endokrinologie, Diabetologie und klinische Ernährung
Kantonspital Olten
Stoffwechselzentrum Olten
CH-4600 Olten

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.



Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2017; 39 (9) Seite 53-58