Ein unangenehmes Unruhegefühl und Missempfindungen in den Beinen, vorwiegend nachts, mit einer Besserung der Beschwerden durch Bewegung: Das sind die klassischen Symptome des Restless Legs Syndroms (RLS). Die genauen Ursachen sind bis heute nicht geklärt. Dem Hausarzt fällt die Aufgabe zu, die Beschwerden des Patienten, die er meist als quälend beschreibt, richtig einzuordnen, sekundäre Formen auszuschließen und eine spezifische Therapie zu veranlassen.

Fallbericht
Eine 54-jährige Patientin der neurologischen Praxis berichtet über Schlafstörungen seit mehreren Wochen. Kurz nach dem Hinlegen hat sie unangenehme Empfindungen in den Beinen, die teilweise so stark sind, dass sie nicht einschlafen kann und aufstehen muss. Auch nachts wird sie immer wieder von den Missempfindungen wach, läuft dann durch die Wohnung oder duscht sich die Beine kalt ab, um die Beschwerden zu lindern. Die Symptome treten mittlerweile fast jede Nacht auf, so dass sie oft nur noch vier bis fünf Stunden schläft. Tagsüber hat sie noch keine Schmerzen bemerkt. Bei einem abendlichen Theaterbesuch litt sie jedoch auch im Sitzen unter ähnlichen Beschwerden und musste mehrfach während der Aufführung aufstehen.

Weitere Erkrankungen liegen nicht vor, die Patientin nimmt auch keine Medikamente regelmäßig ein. Sie raucht nicht und trinkt nur gelegentlich Alkohol. In ihrer Familie klagte die Mutter über ähnliche Symptome.

Die hausärztliche Labordiagnostik war unauffällig, die neurologische Untersuchung regelrecht. Es fanden sich keine Zeichen einer neuropathischen Symptomatik (z. B. Polyneuropathie). In der ergänzenden neurophysiologischen Diagnostik (Neurographie und somatisch evozierte Potenziale) zeigten sich ebenfalls keine Hinweise auf eine Funktionsstörung der peripheren Nerven oder somatosensiblen Bahnen der Beine.

Aufgrund des typischen klinischen Bildes mit Missempfindungen der Beine, die nur in Ruhe auftreten und sich unter Bewegung bessern, kann die Diagnose eines RLS gestellt werden. Eine medikamentöse Therapie mit dem Dopaminagonisten Pramipexol 0,18 mg wurde begonnen, den sie ein bis zwei Stunden vor dem Schlafengehen einnimmt. Unter der Therapie gingen die Beschwerden rasch und gut zurück. Die Patientin findet inzwischen wieder ausreichend Schlaf.

Die Diagnosestellung des RLS ist aufgrund seiner typischen Beschwerden oft schon durch das klinische Bild möglich (vgl. Kasten 1). Die weitere Diagnostik dient vor allem dem Ausschluss eines "sekundären RLS" als Begleiterscheinung einer anderen Erkrankung. Die Therapie gestaltet sich je nach Ausprägung und kann nicht-medikamentöse als auch medikamentöse Strategien beinhalten. Obwohl die RLS-Symptome meist über Jahre fortbestehen, ist durch unterschiedliche Therapieansätze bei einem Großteil der Patienten eine gute Symptomkontrolle möglich [1].

Bewegungs- und Schlafstörung, genetische Erkrankung, Neuropathie, Stoffwechselstörung: Was genau steckt hinter dem RLS? Das Restless Legs Syndrom ist eine der häufigen sensomotorischen Störungen in der Neurologie. Die Prävalenz in der Bevölkerung liegt (je nach Befragungskriterien) bei 4 bis 29 % [2, 3] und nimmt mit dem Alter zu. Die Ursachen für eine RLS-Symptomatik können vielfältig sein. Neben der häufigsten Form, dem idiopathischen RLS mit einem Beginn eher im späteren Lebensalter und oftmals rascherem Verlauf, kann ein familiäres RLS (häufig früher Beginn vor dem 45. Lebensjahr) und – je nach Begleiterkrankungen oder Medikamenteneinnahme – ein sekundäres RLS vorliegen (vgl. Kasten 2). Mittlerweile geht man davon aus, dass es sich beim RLS am ehesten um eine "somatosensorische Netzwerkerkrankung" handelt [4]. Interessanterweise treten RLS-Symptome gehäuft bei Parkinsonpatienten auf [5] bzw. gehen der Erstmanifestation eines Parkinson-Syndroms oft voraus [6]. RLS-Symptome sind zudem gehäuft bei Patienten mit Multipler Sklerose [7] zu beobachten. Auch eine mögliche Verbindung zu kardiovaskulären Erkrankungen, arterieller Hypertonie und Diabetes mellitus wird diskutiert [8]. In mehreren Studien konnte ein Zusammenhang zwischen einer Migräne und dem vermehrten Auftreten eines RLS gefunden werden [9, 10]. Bei dessen Manifestation scheinen auch ein zu hohes Körpergewicht und andere "Lebensstilfaktoren", wie Rauchen und Alkoholkonsum, eine Rolle zu spielen [11 – 14].

Die Diagnose des RLS wird vor allem anhand des klinischen Bildes und der Leitsymptome nach den Kriterien der Internationalen RLS-Gesellschaft (IRLSSG, vgl. Kasten 1) gestellt. Die Einteilung in die Schweregrade gering
(1 – 10 Punkte), mittelgradig (11 – 20 Punkte), stark (21 – 30 Punkte) oder sehr stark (31 – 40 Punkte) erfolgt anhand eines standardisierten Patientenfragebogens der IRLS (Kasten 3).

Eine weiterführende Diagnostik dient vor allem dem Ausschluss auslösender Erkrankungen. Mittels Labordiagnostik sollten eine Nierenfunktionsstörung (Bestimmung von Kreatinin/GFR), ein Eisenmangel (Bestimmung von Ferritin) oder eine diabetische Stoffwechsellage (Messung des HbA1c) ausgeschlossen werden. Die neurophysiologische Diagnostik (Neurographie, somatisch evozierte Potenziale) sollte zum Ausschluss einer Funktionsstörung des Nervensystems erfolgen und ist beim idiopathischen oder familiären RLS in der Regel unauffällig. Nur falls sich Auffälligkeiten in der ergänzenden Diagnostik zeigen oder eine atypische RLS-Symptomatik vorliegt (z. B. keine tageszeitliche Symptomatik, Auffälligkeiten in der neurologischen Untersuchung, streng einseitige Symptomatik), ist eine weiterführende Diagnostik (z. B. Bildgebung des ZNS) in Betracht zu ziehen.

Therapie

Durch Massagen und Bürsten der Beine, kalte Fußbäder oder Wassergüsse, Kniebeugen und Radfahren kann die RLS-Symptomatik akut gelindert oder teilweise beseitigt werden. Auch allgemeine Maßnahmen wie das Vermeiden RLS-verstärkender Faktoren wie Kaffee, Alkohol, Wärme, schwere körperliche Arbeit und Stress können bei leichteren Formen des RLS schon hilfreich sein. Bei erniedrigten Ferritinwerten < 50 µg/l sollte man zunächst eine Eisensubstitution versuchen [15, 16]. Komorbiditäten wie Diabetes mellitus sind optimal zu therapieren. Bei Übergewicht wird eine Gewichtsreduktion empfohlen. Eingeschränkte Erfahrungen gibt es bisher hinsichtlich positiver Effekte von sportlichen Aktivitäten bei RLS. In einer Studie konnte durch körperliche Aktivität eine Reduktion der RLS-Symptomatik um 40 % nachgewiesen werden [17]. Eine weitere Arbeitsgruppe hat sich speziell Patienten mit urämischem RLS gewidmet und konnte ebenfalls positive Effekte eines Bewegungsprogramms zeigen [18, 19, 20]. Auch mehrwöchige Yoga-Programme haben einen Rückgang der RLS-Symptome und der Begleitsymptome (z. B. Schlafstörungen, Stimmungsschwankungen) aufzeigen können [21, 22]. In einer Übersichtsarbeit von 2016 werden weitere "alternative Therapiemöglichkeiten" diskutiert [23]. Falls diese Maßnahmen nicht ausreichen, ist eine Therapie mit dopaminergen Substanzen die erste Wahl. Treten die RLS-Beschwerden nur sporadisch oder intermittierend in den Abend- oder Nachtstunden auf (eher gering- bis mittelgradiges RLS), wird die bedarfsweise Einnahme von Levodopa 50/12,5 mg oder 100/25 mg empfohlen [24]. Eine Dauertherapie mit Levodopa sollte jedoch vermieden werden, da das vermehrte Auftreten der sogenannten Augmentation mit der Einnahmedauer und -menge dieses Wirkstoffs in Verbindung steht (siehe unten). Dosierungen über 300 – 400 mg Levodopa/Tag sollten vermieden werden.

Tritt die RLS-Symptomatik täglich auf, kann eine Therapie mit unretardierten Dopamin-agonisten in der geringsten wirksamen Dosis erfolgen [25]. Zugelassen sind Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin. Rotigotin ist jedoch nur als 24-h-Pflaster in verschiedenen Dosierungen verfügbar (Neupro® oder Leganto®). Die höherpreisige Applikation des 24-h-Pflasters ist vor allem für Patienten geeignet, die eine Augmentation aufweisen und bereits tagsüber an den RLS-Symptomen leiden. Unter einer dopaminergen Therapie ist auf die typischen Nebenwirkungen – wie Übelkeit, orthostatische Hypotension, Unruhe, Verwirrtheit, Tagesmüdigkeit – und bei Dopaminagonisten auch auf Impulskontrollstörungen (z. B. Kaufsucht, Esssucht, Hypersexualität) zu achten. Wirkt die dopaminerge Therapie trotz adäquater Dosierung (vgl. Tabelle 1) nicht ausreichend, können alternativ Therapieversuche mit Gabapentin, Pregabalin oder retardiertem Oxycodon (Targin®) unternommen werden. Pregabalin und Oxycodon haben in aktuellen Studien die Wirksamkeit belegen können [26 und 27] und zeigen auch in einer Metaanalyse von 2014 vergleichbare Effekte wie die dopaminergen Substanzen [28]. Zugelassen in Deutschland ("On-Label") ist jedoch nur die "Second-Line"-Therapie mit retardiertem Oxycodon in der Indikation "schweres bis sehr schweres idiopathisches RLS nach Versagen der dopaminergen Therapie". Gabapentin oder Pregabalin können entsprechend der Indikation "Behandlung neuropathischer Schmerzen" eingesetzt werden und zeigen auch gute Erfolge bei begleitender RLS-Symptomatik (jedoch in Deutschland Off-Label-Therapie als Monotherapie des RLS).

Eine Besonderheit des RLS ist die Augmentation, die mit Zunahme oder Verstärkung der RLS-Beschwerden einhergeht. Sie tritt nach aktuellem Stand nur unter einer dopaminergen Therapie auf (Augmentationsraten: Levodopa bis zu > 60 %, Dopaminagonisten: ca. 3 – 10 %). Liegen zwei oder mehr Symptome vor, u. a. dass die Symptomatik im 24-h-Verlauf früher beginnt, in Ruhe schneller einsetzt oder sich auf andere Körperteile ausweitet und die Dosiserhöhung zur Beschwerdezunahme, deren Reduktion zur -abnahme führt, muss an Augmentation gedacht werden. Bei Verdacht sollten RLS-provozierende Faktoren (neue Medikamente, Eisenmangel, andere schlafbezogene Störung, verändertes Bewegungsverhalten) ausgeschlossen werden. Bei einer Augmentation unter Levodopa darf die Dosis nicht über die für das RLS zugelassene Dosierung hinausgehen. Vielmehr sollte man eine Reduktion und ggf. einen Wechsel auf orale Dopaminagonisten vornehmen. Bei nicht ausreichendem Erfolg kann eine kontinuierliche Gabe von Dopaminagonisten mit transdermalem Pflaster statt der pulsativen Gabe versucht werden. Cave: Retardierte orale Dopaminagonisten sind in Deutschland nicht für die Indikation RLS zugelassen. Bei schweren Verlaufsformen kann eine Kombinationstherapie mit dopaminergen und nicht-dopaminergen Substanzen erforderlich sein.

Differenzialdiagnosen

Es gilt, verschiedene „RLS-Mimics“ abzugrenzen: neuropathische Beschwerden (z. B. Polyneuropathie, lumbale Radikulopathie, Myelopathie, Thalamusläsionen), muskuläre Probleme (Muskelkrämpfe oder myofasziale Schmerzsyndrome), vaskuläre und rheumatische Erkrankungen oder degenerative Veränderungen des Skelettsystems (z. B. Arthrose). Auch positionsabhängige Dys- oder Parästhesien der Extremitäten und auch neuropsychiatrische Erkrankungen (z. B. Akathisie, Dystonie, Tic-Störung) müssen vom RLS abgegrenzt werden.


Literatur
1. Mitterling T, Heidbreder A, Stefani A, Fritz J, Ulmer H, Poewe W, et al. Natural course of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease: long-term observation of a large clinical cohort. Sleep Medicine. Elsevier; 2015 Oct;16(10):1252–8.
2. Innes KE, Selfe TK, Agarwal P. Prevalence of restless legs syndrome in North American and Western European populations: a systematic review. Sleep Medicine. Elsevier; 2011 Aug;12(7):623–34.
3. Ohayon MM, O’Hara R, Vitiello MV. Epidemiology of restless legs syndrome: A synthesis of the literature. Sleep Medicine Reviews. 2012 Aug;16(4):283–95.
4. Trenkwalder C, Paulus W. Restless legs syndrome: pathophysiology, clinical presentation and management. Nat Rev Neurol. Nature Publishing Group; 2010 Jun 1;6(6):337–46.
5. Fereshtehnejad SM, Shafieesabet M, Shahidi GA, Delbari A, Lökk J. Restless legs syndrome in patients with Parkinson’s disease: a comparative study on prevalence, clinical characteristics, quality of life and nutritional status. Acta Neurol Scand. 2014 Sep 28;131(4):211–8.
6. Wong JC, Li Y, Schwarzschild MA, Ascherio A, Gao X. Restless Legs Syndrome: An Early Clinical Feature of Parkinson Disease in Men. SLEEP. 2015 Oct 26;:1–4.
7. Schürks M, Bussfeld P. Multiple sclerosis and restless legs syndrome: a systematic review and meta-analysis. Eur J Neurol. 2012 Oct 18;20(4):605–15.
8. Trenkwalder C, Allen R, Högl B, Paulus W, Winkelmann J. Restless legs syndrome associated with major diseases: A systematic review and new concept. Neurology. Lippincott Williams & Wilkins; 2016 Apr 5;86(14):1336–43.
9. Fernández-Matarrubia M, Cuadrado ML, Sánchez-Barros CM, Martínez-Orozco FJ, Fernández-Pérez C, Villalibre I, et al. Prevalence of Migraine in Patients With Restless Legs Syndrome: A Case-Control Study. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2014 May 20;54(8):1337–46.
10. Schürks M, Winter A, Berger K, Kurth T. Migraine and restless legs syndrome: A systematic review. Cephalalgia. 2014 Aug 20;34(10):777–94.
11. Rhode AM, Hösing VG, Happe S, Biehl K, Young P, Evers S. Comorbidity of migraine and restless legs syndrome—a case–control study. Cephalalgia. 2007 Nov;27(11):1255–60.
12. Gao X, Schwarzschild MA, Wang H, Ascherio A. Obesity and restless legs syndrome in men and women. Neurology. Lippincott Williams & Wilkins; 2009 Apr 7;72(14):1255–61.
13. De Vito K, Li Y, Batool-Anwar S, Ning Y, Han J, Gao X. Prospective study of obesity, hypertension, high cholesterol, and risk of restless legs syndrome. Movement Disorders. 2014 Apr 21;29(8):1044–52.
14. Batool-Anwar S, Li Y, De Vito K, Malhotra A, Winkelman J, Gao X. Lifestyle Factors and Risk of Restless Legs Syndrome: Prospective Cohort Study. J Clin Sleep Med. 2015;12(2):187–94.
15. Mehmood T, Auerbach M, Earley CJ, Allen RP. Response to intravenous iron in patients with iron deficiency anemia (IDA) and restless leg syndrome (Willis-Ekbom disease). Sleep Medicine. 2014 Dec;15(12):1473–6.
16. Cho YW, Allen RP, Earley CJ. Lower molecular weight intravenous iron dextran for restless legs syndrome. Sleep Medicine. 2013 Mar;14(3):274–7.
17. Aukerman MM, Aukerman D, Bayard M, Tudiver F, Thorp L, Bailey B. Exercise and restless legs syndrome: a randomized controlled trial. The Journal of the American Board of Family Medicine. American Board of Family Medicine; 2006 Sep;19(5):487–93.
18. Giannaki CD, Hadjigeorgiou GM, Karatzaferi C, Maridaki MD, Koutedakis Y, Founta P, et al. A single-blind randomized controlled trial to evaluate the effect of 6 months of progressive aerobic exercise training in patients with uraemic restless legs syndrome. Nephrology Dialysis Transplantation. 2013 Oct 29;28(11):2834–40.
19. Giannaki CD, Sakkas GK, Karatzaferi C, Hadjigeorgiou GM, Lavdas E, Kyriakides T, et al. Effect of exercise training and dopamine agonists in patients with uremic restless legs syndrome: a six-month randomized, partially double-blind, placebo-controlled comparative study. BMC Nephrology. BMC Nephrology; 2013 Sep 11;14(1):1–1.
20. Giannaki CD, Sakkas GK, Karatzaferi C, Maridaki MD, Koutedakis Y, Hadjigeorgiou GM, et al. Combination of Exercise Training and Dopamine Agonists in Patients with RLS on Dialysis. ASAIO Journal. 2015;61(6):738–41.
21. Innes KE, Selfe TK, Agarwal P, Williams K, Flack KL. Efficacy of an Eight-Week Yoga Intervention on Symptoms of Restless Legs Syndrome (RLS): A Pilot Study. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2013 Jun;19(6):527–35.
22. Innes KE, Selfe TK. The Effects of a Gentle Yoga Program on Sleep, Mood, and Blood Pressure in Older Women with Restless Legs Syndrome (RLS): A Preliminary Randomized Controlled Trial. Evid Based Complement Alternat Med. Hindawi Publishing Corporation; 2012;2012(5):294058–14.
23. Bega D, Malkani R. Alternative treatment of restless legs syndrome: an overview of the evidence for mind–body interventions, lifestyle interventions, and neutraceuticals. Sleep Medicine. Elsevier; 2016 Jan;17:99–105.
24. Scholz H, Trenkwalder C, Kohnen R, Kriston L, Riemann D, Hornyak M. Levodopa for the treatment of restless legs syndrome. Hornyak M, editor. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 1996.
25. Scholz H, Trenkwalder C, Kohnen R, Riemann D, Kriston L, Hornyak M. Dopamine agonists for restless legs syndrome. Hornyak M, editor. Cochrane Database Syst Rev. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2011;(3):CD006009.
26. Allen RP, Chen C, Garcia-Borreguero D, Polo O, DuBrava S, Miceli J, et al. Comparison of Pregabalin with Pramipexole for Restless Legs Syndrome. New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society; 2014 Feb 13;370(7):621–31.
27. Trenkwalder C, Benes H, Grote L, Garcia-Borreguero D, Högl B, Hopp M, et al. Prolonged release oxycodone-naloxone for treatment of severe restless legs syndrome after failure of previous treatment: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial with an open-label extension. Lancet Neurol. Elsevier; 2013 Dec;12(12):1141–50.
28. Hornyak M, Scholz H, Kohnen R, Bengel J, Kassubek J, Trenkwalder C. What treatment works best for restless legs syndrome? Meta-analyses of dopaminergic and non-dopaminergic medications. Sleep Medicine Reviews. Elsevier; 2014 Apr;18(2):153–64.



Autor:

Dr. med. André Grabowski

Gemeinschaftspraxis für Neurologie und Psychatrie
60316 Frankfurt/Main

Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.



Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2017; 39 (2) Seite 14-18