Moderne Nicht-Vitamin-K-antagonistische Orale Antikoagulanzien (NOAKs) gelten als klinisch wirksam und sicher und verdrängen größtenteils die Vitamin-K-Antagonisten aus den traditionellen Indikationsgebieten. Währenddessen stellen ASS und die P2Y12-Rezeptor-Hemmer weiterhin die Standardtherapie bei arteriosklerotischen Erkrankungen dar. Welche Rolle NOAKs im arteriellen System spielen, wie hoch das Blutungsrisiko unter diesen neuen Substanzen ist und welche Entwicklungspotenziale sie u. a. als Kombipartner in der Therapie von kardiovaskulären Erkrankungen haben, beleuchtet dieser Beitrag.

ASS und P2Y12-Rezeptor-Antagonisten (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor) werden heute breit in der Herztherapie eingesetzt. Sie gelten nicht nur als akzeptierter Standard in der Sekundärprävention des Akuten Koronarsyndroms (ACS), sondern auch in der interventionellen Therapie. Für die Patienten bleibt jedoch die Rate kardiovaskulär bedingter Mortalität oder auch das Risiko, einen erneuten Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten zu erleiden, mit etwa 10 % inakzeptabel hoch. Betrachtet man einen noch längeren Zeitraum von fünf Jahren, liegt das Herzinfarktrisiko sogar bei 24 – 31 % [1 – 3]. Das Dilemma: Zwar ist die bisher favorisierte duale Plättchenhemmung (DAPT) weitaus effektiver, sorgt allerdings auch für eine Zunahme schwerer Blutungskomplikationen. Sinnvolle Strategien müssen also her. Dass die Thrombozytenfunktionshemmung nur eine Seite der Medaille zeigt, macht ein Blick auf die Hämostasekaskade deutlich (Abb. 1).

Als initial auslösendes Ereignis im Rahmen des ACS gilt die Plaqueruptur bzw. -erosion. Zentrale Elemente der Interaktion zwischen dem thrombozytären und plasmatischen Gerinnungssystem sind hier Tissue factor, aktivierter Faktor X (FXa) und Thrombin, deren konsekutive Co-Aktivierung einen stabilen Thrombus entstehen lässt. Die gesteigerte Gerinnungsaktivität bleibt über mehrere Monate nach dem Akutereignis bestehen und ist für die immer noch hohe kardiovaskuläre Komplikationsrate verantwortlich [4].

Thrombozytenfunktionshemmung und Antikoagulation

Eine duale Hemmung der Gerinnungskaskade erscheint aus epidemiologischer und pathophysiologischer Sicht sinnvoll. Deren Rolle wurde jedoch lange kontrovers diskutiert.

In einer Metaanalyse von 14 Studien, die 2006 im European Heart Journal veröffentlicht wurde, konnten Andreotti et al. die Bedeutung einer additiven Antikoagulation im Sinne einer kardiovaskulären Ereignisreduktion zusammenfassend unterstreichen. In den Studien wurden jedoch ausschließlich Vitamin-K-Antagonisten (VKA) eingesetzt. So erscheint es im Nachhinein wenig verwunderlich, dass der gezeigte Erfolg auch einen hohen Preis hatte: Die Blutungskomplikationen verdoppelten sich [5].

Der duale Weg in der ACS-Therapie liegt auf der Hand: eine kombinierte DAPT und Antikoagulation, um die Hyperkoagulabilität beim Akuten Koronarsyndrom einzudämmen. Dies wird bereits im Akutkrankenhaus durch den routinemäßigen Einsatz parenteral verabreichbarer Antikoagulanzien wie unfraktioniertes Heparin, Bivalirudin oder Fondaparinux gemacht, die insgesamt eine prognoseverbessernde Wirkung zeigen [6, 7].

NOAKs nach ACS

Mit der Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien (NOAKs) kamen schließlich Therapeutika ins Spiel, die in puncto Sicherheit und Steuerbarkeit in zahlreichen Studien die Überlegenheit gegenüber VKA vorweisen konnten [8].

In der ATLAS ACS 2-TIMI 51 Studie wurden bei Patienten, die erst vor kurzem ein ACS erlitten hatten, neben der dualen Thrombozytenfunktionshemmung die Vorteile einer additiven Hemmung der plasmatischen Gerinnung durch den direkten Faktor-Xa-Antagonisten Rivaroxaban in einer niedrigen und in einer höheren Dosierung gegenüber Plazebo untersucht [9]. Die niedrigste Dosis von 2 × 2,5 mg/d Rivaroxaban konnte als effektiv und sicher bezüglich des primären Wirksamkeitsendpunkts (kardiovaskuläre Todesfälle, Myokardinfarkt, Schlaganfall) identifiziert werden. In der niedrigen Dosierung sank neben der kardiovaskulären Sterblichkeit sogar die Gesamtmortalität signifikant. Ein Effekt, der sich in der höheren Dosierung (2 x 5 mg/d) interessanterweise nicht beobachten ließ, obwohl hier die Rate an Myokardinfarkten signifikant zurückging [9].

Entscheidend und erfreulich ist, dass die Rate fataler intrakranieller Blutungen nicht erhöht war. Da in einer Subgruppenanalyse insbesondere Patienten nach einem STEMI von der Ereignisreduktion profitierten, wurde die Add-on-Behandlung (Rivaroxaban 2 × 2,5 mg/d plus ASS und Clopidogrel) gegenüber der konventionellen Therapie mit alleiniger Thrombozytenaggregationshemmung als Klasse-IIB-Empfehlung in die Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) aufgenommen [7, 10]. Der Einsatz dieser Mehrfachkombination könne bei Patienten mit einem hohen ischämischen und gleichzeitig niedrigen Blutungsrisiko erwogen werden. Eine ähnliche Empfehlung für NSTEMI-Patienten gibt es bisher nicht. In Deutschland erfolgte 2014 die Zulassung für Rivaroxaban zur Sekundärprophylaxe nach einem ACS mit erhöhten Biomarkern.

Auch Apixaban (APPRAISE) und Dabigatran (RE-DEEM) wurden hinsichtlich ihrer Sicherheit und Effektivität im Rahmen der Sekundärprävention nach einem ACS untersucht, konnten aber keinen vergleichbaren Erfolg zeigen [11, 12]. Die Gründe dafür sind vielschichtig und sind sicher auch im unterschiedlichen Studiendesign zu finden. Sowohl die Definition der Endpunkte, das Risiko der Studienpopulationen als auch die Dosishöhe lassen einen direkten Studienvergleich nicht zu.

Für das ACS fehlen bisher außerdem vergleichende Studien, die auch die neueren und potenteren P2Y12-Rezeptor-Antagonisten Prasugrel und Ticagrelor einschließen – sie werden im klinischen Alltag schon favorisiert angewendet (DAPT versus dual).

Einen Schritt weiter, und zwar weg vom klassischen DAPT- oder dualen Triple-Schema (OAK + ASS + P2Y12-Inhibitor), geht die 2015 gestartete GEMINI ACS Studie. Bei dieser Untersuchung wird eine konventionelle DAPT (ASS + Clopidogrel/Ticagrelor) gegen eine duale antithrombotische Therapie (Clopidogrel/Ticagrelor + 2 × 2,5 mg/d Rivaroxaban) bzgl. Sicherheit und Effektivität für die Sekundärprävention nach einem kürzlich stattgehabten ACS betrachtet [13].

Die Wirksamkeit einer sehr niedrig dosierten Antikoagulation wird derzeit auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz diskutiert, bei denen sich ebenfalls eine Hyperkoagulabilität nachweisen lässt. Diese kann zu thromboembolischen Ereignissen als auch zu Vorhofflimmern sowie KHK führen und letztlich zu einer höheren Morbidität und Mortalität beitragen [14]. Den Stellenwert der Hinzunahme von Rivaroxaban (2 x 2,5 mg/d) bei Patienten mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz, bekannter KHK sowie einer Ejektionsfraktion ≤ 40 % zur klassischen Herzinsuffizienzmedikation untersucht momentan die COMMANDER-HF-Studie [15].

Woher kommen die pleiotropen Effekte?

Es wird vermutet, dass die bisher beobachteten protektiven Effekte nicht nur allein auf die gerinnungshemmende Wirkung zurückzuführen sind. Thrombin und Faktor Xa vermitteln ihre Effekte auch durch Protease-aktivierte Rezeptoren (PARs). Sie spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Herzinsuffizienz, kardialen Hypertrophie und Fibrose, aber auch in der Arterioskleroseentstehung [16 – 19]. NOAKs wiederum scheinen in der Lage zu sein, direkt oder indirekt diese Mechanismen zu hemmen und somit pleiotrope Effekte zu vermitteln [20].

Neuer Ansatz: Vorapaxar

Als neuer therapeutischer Ansatz gilt Vorapaxar (SCH 530348), ein oraler, kompetitiver Antagonist des Plättchen-Thrombinrezeptors PAR1. Vorapaxar zeigte in zwei Phase-III-Studien (TRACER und TRA 2P-TIMI 50) – neben der Standardtherapie wurde dabei zusätzlich Vorapaxar mit der Standardtherapie plus Plazebo-Gabe verglichen – keine eindeutigen Ergebnisse hinsichtlich eines sekundärpräventiven Effekts. Für einige Subgruppen war jedoch ein in der Summe positiver Effekt zu beobachten.

Negativ wirkte sich hier eine erhöhte Blutungsrate aus, die jedoch einer Prognoseverbesserung bei Patienten mit manifester Arteriosklerose gegenüberstand [21 – 25]. Vorapaxar (Handelsname: Zontivity®) ist seitdem von der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zur Sekundärprophylaxe kardiovaskulärer Ereignisse in der Kombination mit ASS und/oder Clopidogrel bei Patienten nach einem Myokardinfarkt oder mit einer bestehenden peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) zugelassen [26].

Fehlende Studien für pAVK und zerebrovaskuläre Erkrankungen

Betrachtet man epidemiologische Daten von Patienten mit einer pAVK, so wird deren hohes und leider häufig unterschätztes kardiovaskuläres Risiko deutlich. Drei von fünf Patienten mit einer pAVK weisen auch eine KHK und/oder zerebrovaskuläre Erkrankung auf [27, 28]. Überraschend ist jedoch, dass im Vergleich zur Sekundärprävention nach einem ACS die Studienlage und Leitlinienempfehlungen für pAVK-Patienten weitaus überschaubarer sind.

Der Stellenwert der NOAKs wird bei diesen Patienten derzeit in mehreren Studien untersucht (u. a. COMPASS und VOYAGER PAD, Rivaroxaban; ePAD, Edoxaban). Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind mit Spannung zu erwarten, da erstmals Daten im Sinne von primärpräventiven Ansätzen mit NOAKs im Hinblick auf das Auftreten von Myokardinfarkten und/oder auch Schlaganfällen vorliegen werden [29 – 31]. Auch eine Aussage darüber, inwieweit eine Schlaganfallprävention durch Verhinderung der Progression einer intra- oder extrakraniellen Arteriosklerose durch NOAKs erreicht werden könnte, ist bisher mangels Studien nicht möglich.

Neue Arzneimittel gut steuerbar

Ein Hauptaugenmerk richtet sich sowohl im klinischen als auch im ambulanten Bereich auf das potenzielle Blutungsrisiko unter NOAKs/VKA. Die Sorgen, die auch die Patienten selbst vortragen, müssen ernst genommen werden. Mittlerweile ist eine Vielzahl an gut steuerbaren Präparaten mit – im Vergleich zu den VKA – niedrigerem Blutungsrisiko verfügbar. Daneben hat die Entwicklung von Antidoten in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. Die INR-Messung unter VKA-Therapie darf hier weder Arzt noch Patient eine trügerische Sicherheit vortäuschen. Nicht zu vernachlässigen sind dabei auch die multiplen Nahrungs- und Medikamenteninteraktionen und die geringe therapeutische Breite unter VKA, die nicht zuletzt auch die Compliance beeinträchtigen [32, 33].

Die bisherigen Studien deuten vielversprechend auf einen möglichen Stellenwert von NOAKs bei der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen – unabhängig von den klassischen Einsatzgebieten wie bei Vorhofflimmern – hin. Dieses neue Therapiekonzept, z. B. der Einsatz von 2 × 2,5 mg/d Rivaroxaban als Add-on zur dualen Plättchenhemmung mit ASS und Clopidogrel, bei Patienten mit STEMI und niedrigem Blutungsrisiko wird zurzeit nur zögerlich angewandt.

Patienten gut charakterisieren, Prognose verbessern

Die ärztliche Aufgabe in den nächsten Jahren wird darin bestehen, die Patienten nach festzulegenden Schemata gut zu charakterisieren, um dann eine individualisierte Risiko-adaptierte Therapie mit dem Ziel der Prognoseverbesserung einzuleiten. Hierzu ist neben einer intensiven interdisziplinären Betreuung der Patienten und konsequenten Behandlung der kardiovaskulären Risikofaktoren auch die Anpassung des Therapiekonzepts an neueste Erkenntnisse notwendig.


Literaturverzeichnis
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Autor:

Dr. med. Julian Friebel (Foto), Dr. med. Ursula Rauch-Kröhnert

Charité - Universitätsmedizin Berlin
Campus Benjamin Franklin
Medizinische Klinik für Kardiologie
12203 Berlin

Interessenkonflikte: J.F: keine deklariert
U. R-K.: Vortragshornorare von Bayer Vital, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Sanofi-Aventis



Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2017; 39 (1) Seite 39-43