In den letzten Jahren hat sich das therapeutische Spektrum für das hereditäre Angioödem (HAE) erweitert und die Datenlage durch gut angelegte klinische Studien verbessert. Somit gibt es inzwischen gute Behandlungsmöglichkeiten und hinreichend Evidenz für klare Therapieempfehlungen bei dieser seltenen, schweren und potenziell lebensbedrohlichen Erbkrankheit. Der folgende Beitrag gibt einen kurzen Überblick über die Erkrankung und die aktuellen Therapieoptionen in Deutschland.

Die allermeisten Patienten mit HAE haben schon bis zur Diagnosestellung einen langen und schweren Leidensweg hinter sich: Durchschnittlich drei Jahre dauert es, bis die richtige Ursache der Erkrankung festgestellt wird. Das liegt vor allem daran, dass die Krankheit so selten ist: Die geschätzte Prävalenz liegt zwischen 1:10 000 bis 1:50 000.

Symptome

HAE-Attacken treten oft spontan auf. Manchmal gehen den Symptomen aber „Warnsignale“ voraus: Müdigkeit, Abgeschlagenheit, vermehrtes Durstgefühl, Aggressivität, depressive Verstimmung oder ein Erythema marginatum. Ein Anfall kann auch durch Stress oder kleine Traumen ausgelöst werden – die Injektion eines Anästhetikums beim Zahnarzt kann beispielsweise bereits ein solcher Trigger sein.

HAE-Patienten leiden unter rezidivierenden subkutanen oder submukösen Ödemen, die in unregelmäßigen Abständen auftreten – die Frequenz der Attacken reicht von ein paar wenigen bis zu mehr als 100 pro Jahr. Selten sind die Patienten auch symptomfrei. Meist, aber nicht ausschließlich, finden sich die Schwellungen an der Haut von Rumpf oder Extremitäten, den oberen Luftwegen, im Gastrointestinaltrakt und an den Genitalien (Abb. 1). Die Schwellungen sind in aller Regel nicht mit Juckreiz, sondern lediglich mit einem Spannungsgefühl verbunden – in ausgeprägten Fällen können sie auch intensive Schmerzen bereiten. Durchschnittlich bestehen die Ödeme ein bis drei Tage, können sich aber auch rascher zurückbilden oder erst nach einer Woche verschwinden. Krampfartige Abdominalschmerzen und Übelkeit sind die am häufigsten beklagten Beschwerden, wenn HAE sich im Gastrointestinaltrakt manifestiert.

Genetische Ursache

Ursächlich verantwortlich für HAE sind unterschiedliche autosomal-dominant vererbte oder in etwa einem Viertel der Fälle auch spontan auftretende Gendefekte. Sie führen zu einem Mangel oder einer Fehlfunktion eines wichtigen Proteins der Immunantwort – des C1-Esterase-Inhibitors (C1-INH). Dadurch kommt es zu einer überschießenden Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems und der Freisetzung von vasoaktiven Mediatoren – allen voran dem Bradykinin. Dieses Hormon erhöht die Gefäßpermeabilität und führt zum Einstrom von Flüssigkeit ins Gewebe. Drei Typen von HAE können unterschieden werden – Typ I kommt mit 80 bis 85 % der Fälle am weitaus häufigsten vor (Tabelle 1).

Diagnostik

Die Diagnose des HAE stützt sich auf das klinische Bild der rezidivierenden peripheren Schwellungen und/oder abdominellen Schmerzattacken, meist eine positive Familienanamnese und die laborchemischen Befunde (Tabelle 1). Bei widersprüchlichen Ergebnissen kann manchmal zusätzlich eine genetische Untersuchung sinnvoll sein, in der Regel ist sie aber nicht erforderlich.

In Deutschland zugelassene Therapien

Zwei grundlegende Wege schlagen die aktuellen Wirkstoffe für HAE Typ I/II ein: Der direkteste Weg ist, das fehlende oder nicht-funktionierende Protein im Plasma zu ersetzen. Der C1-Esterase-Inhibitor ist inzwischen in verschiedenen Formen in Deutschland zugelassen: Gewonnen aus menschlichem Blut als pdC1-INH (Berinert® P und Cinryze®) sowie in Form eines rekombinanten Proteins aus der Milch transgener Kaninchen als Conestat alfa (Ruconest®).

Der zweite – indirektere – therapeutische Weg ist, den Bradykinin-Rezeptor zu blockieren und damit die überschießenden Mengen an Bradykinin an der Entfaltung ihrer Wirkung zu hindern. Mit Icatibant steht seit 2008 ein solcher Rezeptor-Blocker in Deutschland zur Verfügung. Es ist ein synthetisches Peptid aus zehn Aminosäuren, das als selektiver und kompetitiver Bradykinin-Antagonist fungiert. Eine Übersicht über die wichtigsten Medikamente beim HAE gibt Tabelle 2.

Akuttherapie

Sowohl die Substitution des C1-Esterase-Inhibitors (Berinert® P, Cinryze® und Ruconest®) als auch die Rezeptor-Blockade mit Icatibant (Firazyr®) sind für die Akuttherapie geeignet und in Deutschland zugelassen. Die Injektion sollte jeweils möglichst frühzeitig erfolgen, da die erste Besserung dann meist innerhalb einer halben Stunde bis Stunde eintritt. Um dies zu gewährleisten, werden die meisten HAE-Patienten inzwischen für eine Heimselbstbehandlung geschult. Beide C1-INH-Präparate und Firazyr® sind in Deutschland für diesen Zweck zugelassen. Auch für den neuen Wirkstoff Icatibant liegen schon Berichte über gute Erfolge mit einer Langzeit-Therapie vor [4]. Conestat alfa (Ruconest®) gibt es in Europa erst seit Oktober 2010 – es hat sich als ähnlich hoch wirksam wie die C1-INH-Konzentrate aus humanem Plasma erwiesen. Der Wirkstoff hat allerdings eine kürzere Halbwertszeit und eignet sich daher insbesondere für die akute Therapie. Zu beachten ist, dass er für Patienten mit einer Kaninchen-Allergie kontraindiziert ist.

Kurzzeitprophylaxe vor Eingriffen

Berinert® P und seit Mitte 2011 auch Cinryze® sind für die Kurzzeitprophylaxe beim HAE zugelassen. Eine Stunde vor zahnärztlichen Eingriffen – wie z. B. einer Zahnextraktion – ist die Gabe von 500 bis 1 000 IE C1-INH indiziert.

Weitere prophylaktische Maßnahmen beim HAE sind wichtig. So sollten alle Patienten mit einem – am besten mehrsprachigen – Notfallausweis ausgestattet werden. Für akute Attacken sollten sie ständig zwei Dosen an Notfallmedikation (Berinert® P oder Firazyr®) zur Verfügung haben: zu Hause, aber auch unterwegs auf Reisen. Es ist zudem sinnvoll, dass der Patient im nächstgelegenen Krankenhaus bekannt ist, so dass er im Notfall gleich richtig versorgt werden kann.

Medikamentöse Langzeitprophylaxe

Nur wenn trotz optimaler Therapie der akuten Attacken immer noch ein relevanter Leidensdruck besteht, kann eine Langzeitprophylaxe in Erwägung gezogen werden. Gemäß der aktuellen deutschen Leitlinie ist das der Fall, wenn mehr als zwölf schwere Anfälle oder mehr als 24 Tage mit schweren HAE-Symptomen im Jahr auftreten [2].

Zugelassen für die medikamentöse Langzeitprophylaxe ist in Deutschland nur ein C1-INH-Präparat (Cinryze®). Studiendaten bescheinigen dieser Behandlungsform eine gute Wirksamkeit und ein hohes Sicherheitsprofil. Allerdings ist für einen kleinen Teil der Patienten unter häufiger Injektion von C1-INH auch eine Zunahme der Krankheitsaktivität beschrieben worden. Nach unseren Erfahrungen zeigt die Langzeitprophylaxe mit C1-INH (Cinryze®) 1 000 IE alle drei Tage eine gute Wirksamkeit: Der Vergleich der Anzahl an behandlungsbedürftigen akuten HAE-Attacken über je einen Ein-Jahreszeitraum belegt, dass vor allem die gefürchteten Ödeme im Kopf-Hals-Bereich unter Prophylaxe praktisch gar nicht mehr vorkommen (Abb. 2).

Gefährlicher Notfall: Larynxödem

Durch die oft späte Diagnose des HAE kommt es immer wieder zu einer Fehlversorgung dieser Patienten: Manchmal wird zunächst auf eine allergische Reaktion getippt und es wird mit Antihistaminika, Adrenalin und/oder Kortikosteroiden behandelt. Manchmal werden aufgrund der extremen abdominalen Schmerzen durch gastrointestinale Ödeme unnötige Operationen durchgeführt. Da Antihistaminika, Adrenalin und Steroide beim HAE keinerlei Wirkung zeigen, kann eine antiallergische Behandlung insbesondere in Fällen von Larynxödemen fatale Folgen haben. Erstickungsfälle kommen beim HAE leider immer noch vor. Meist ist das der Fall, wenn die Diagnose zum Zeitpunkt der Attacke noch nicht bekannt war.

Grundsätzlich sind HAE-Patienten mit Ödemen im Kopfbereich oder des Pharynx/Larynx immer ein Notfall und sollten stationär behandelt werden. In jedem Fall ist die unverzügliche Gabe eines C1-INH-Konzentrats oder von Icatibant erforderlich [1].

Wir danken Dr. Susanne Merk für die Unterstützung bei der Erstellung des Manuskripts

Interessenkonflikte: J Greve ist Mitglied in Advisory Boards der Firma Shire Deutschland GmbH und der Firma ViroPharma SPRL und erhielt von der Firma Shire Deutschland GmbH und der Firma ViroPharma SPRL Reisekosten im Rahmen von wissenschaftlichen Veranstaltungen erstattet und erhielt teilweise für Vorträge bei diesen Veranstaltungen Honorare. T K Hoffmann erhielt von der Firma Shire Deutschland GmbH Honorare für Vorträge.


Literatur:
1. Bas M, Greve J, Bier H, Knopf A, Stark T, Schuler P, et al. Notfallsituation akutes Angioödem. Der Notarzt. 2010 Dec 2;26(06):251–5.
2. Bork K, Maurer M, Bas M, Hartmann K, Biedermann T, Kreuz W, et al. Hereditäres Angioödem durch C1-Inhibitor-Mangel. Allergo Journal. 2012;21(2):109–18.
3. Bowen T, Cicardi M, Bork K, Zuraw B, Frank M, Ritchie B, et al. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, VII: Canadian Hungarian 2007 International Consensus Algorithm for the Diagnosis, Therapy, and Management of Hereditary Angioedema. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2008;100(1):S30–S40.
4. Greve J, Hoffmann TK, Schuler P, Lang S, Chaker A, Bas M. Successful long-term treatment with the bradykinin B2 receptor antagonist icatibant in a patient with hereditary angioedema. International Journal of Dermatology. 2011;50(10):1294–5.

Jens Greve


Kontakt:
Dr. med. Jens Greve, Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Universitätsklinikum Ulm, 89075 Ulm

Erschienen in: Der Allgemeinarzt, 2013; 35 (20) Seite 40-42